胃肠间质瘤PPT课件
胃肠间质瘤的治疗 GIST的定义 胃肠道最常见的间叶源性肿瘤 卡哈尔间质细胞生物学行为和临床表现 可以从良性至恶性免疫组化检测 通常表达CD117大多数病例具有c kit或PDGFRA活化突变 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 病理诊断依据 组织学 依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类 梭形细胞型 70 上皮样型 20 混合型 10 少数病例可含有多形性细胞 常见于上皮样GIST内间质可呈硬化性 尤见于伴有钙化的小肿瘤 偶可呈粘液样 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 病理诊断依据 免疫组化 CD117阳性率为94 98 DOG1阳性率为94 96 两者高度一致多数梭形细胞GIST 特别是胃GIST 表达CD34在常规工作中 推荐联合采用上述3项标记物 LancetOncol2002 3 655 64 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 GIST病理诊断思路 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 基因突变检测有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断 预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗检测基因突变的位点 至少应包括c kit基因的第9 11 13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 原发GIST切除术后危险度分级 2008年 Joensuu等对NIH危险度分级系统进行了修订 将原发肿瘤部位和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 原发GIST切除术后危险度分级 2010年版WHO消化道肿瘤分类 和 2013年版WHO软组织肿瘤分类 均采用了Miettinen等提出的6类8级标准 并根据预后分组将GIST分为良性 恶性潜能未定和恶性三类 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 外科治疗原则 GIST的手术适应证 一 局限性GIST 原则上可直接进行手术切除 不能切除的局限性GIST 或接近可切除 但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者 宜先行术前分子靶向药物治疗 待肿瘤缩小后再行手术 位于胃的最大径线 2cm的无症状拟诊GIST 如合并不良因素 应考虑切除 如无不良因素 可定期复查超声内镜 对于位于直肠的 2cm的GIST 倾向于手术切除 不良因素为边界不规整 溃疡 强回声和异质性 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 GIST的手术适应证 二 急诊手术适应证 GIST引起完全性肠梗阻 消化道穿孔 保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时 须行急诊手术 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 GIST的手术原则 腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植 故不推荐常规应用 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 分子靶向药物治疗原则 GIST术前治疗 意义 减小肿瘤体积 降低临床分期缩小手术范围 避免不必要的联合脏器切除 降低手术风险 同时增加根治性切除机会对于特殊部位的肿瘤 可以保护重要脏器的结构和功能对于瘤体巨大 术中破裂出血风险较大的患者 可以减少医源性播散的可能性 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 术前治疗的适应证 术前估计难以达到R0切除肿瘤体积巨大 10cm 术中易出血 破裂 可能造成医源性播散特殊部位的肿瘤 如胃食管结合部 十二指肠 低位直肠等 手术易损害重要脏器的功能虽然肿瘤可以切除 但是估计手术风险较大 术后复发率 死亡率均较高估计需要实施多脏器联合切除手术 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 术前治疗时间及手术时机 1月 2月 3月 4月 5月 6月 伊马替尼 术前治疗6个月 每2 3个月评估治疗的效果 应用Choi或参考RECIST标准 手术 术前1周停药 术后尽快进行药物治疗 术前治疗时 推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 GIST靶向治疗疗效Choi评价标准 既往多采用RECIST标准 仅考虑到瘤灶体积变化因素 Choi等结合长径和CT的Hu值提出新的标准 CR 完全缓解 PR 部分缓解 SD 疾病稳定 PD 疾病进展 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 药物疗效的判断 影像学检查的应用 CT 扫描范围应包括整个腹 盆腔区域层厚 5mm轴位图像测量肿瘤最大径线增强静脉期 于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT值PET CT 目前诊断GIST和评估分子靶向药物治疗疗效最为敏感的手段MRI 可能成为PET CT之外另一项可以提供功能定量指标的影像学手段 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 GIST术后辅助治疗 中高危复发风险患者 伊马替尼400mg d辅助治疗 中危 高危 至少给予伊马替尼辅助治疗1年 伊马替尼辅助治疗至少3年 肿瘤破裂 考虑延长辅助治疗时间 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 转移复发 不可切除GIST的治疗流程 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 手术 获得完整切除 未获得完整切除 原剂量格列卫 或增加剂量治疗 或换用舒尼替尼治疗 GLI140212049 随访原则 术后随访 GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏 故推荐进行腹 盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目 必要时行PET CT扫描 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 随访原则 转移复发 不可切除或术前治疗患者 治疗前必须进行增强CT或MRI 作为基线和疗效评估的依据开始治疗后 至少应每3个月随访 复查增强CT或MRI 如果涉及治疗决策 可以适当增加随访次数治疗初期 前3个月 的密切监测非常重要 必要时可进行PET CT扫描确认肿瘤对治疗的反应 并应监测血药浓度 指导临床治疗 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2013年版 临床肿瘤学杂志 2013 18 11 1030 1037 GLI140212049 伊马替尼治疗GIST 伊马替尼治疗GIST的理论基础 正常KIT信号包括蛋白磷酸化和信号转导通路的激活 在细胞生长 分化和凋亡中发挥重要作用 GIST发病机制 c kit PDGFR 突变后引起下游信号通路的级联激活 引起细胞恶性增殖 格列卫 可阻断c KIT的激酶活性 抑制增殖 促进凋亡 24 P P 激酶结构域 格列卫 适应症 用于治疗不能切除和 或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 GIST 的成人患者用于完全切除术后的具有明显复发风险的CD117 的GIST的辅助治疗 25 正确服用伊马替尼 口服片剂 不受食物的影响 建议在每日最大进餐饭中服用 并饮一大杯水除非有吞咽困难的症状 否则不应将药物掰开或压碎 可将药片溶于一杯水或苹果汁中如果每日剂量为400mg或600mg 那么应该每天服用一次 如果每日剂量是800mg 应该早晚各服400mg 26 GIST治疗原则 格列卫 伊马替尼 是晚期 不可切除GIST的标准的一线治疗选择初始推荐剂量为400mg 天如果伊马替尼治疗有效 应持续用药 直至疾病进展或因毒性反应不能耐受伊马替尼400mg 天治疗中发生疾病进展 应首先增加剂量至600 800mg d 400mgBid 对于原发 可切除的GIST 手术切除是一线的治疗选择 根据手术后的复发风险分级 予以不同时间的辅助治疗治疗期间和治疗之后应密切随访积极处理治疗的相关的不良反应 28 伊马替尼治疗GIST 原理 作为特异的酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼阻断激酶介导的信号传导突变90 以上的GIST患者表现出了KIT或PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期最初的设想采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶 从而有效治疗GIST Manleyetal EurJCancer 2002 38 suppl5 S19 S27 Heinrichetal HumPathol 2002 33 484 495 GIST在伊马替尼出现前临床结果 所有GIST5年生存率 28 43 转移性疾病或复发性疾病中位生存时间 19个月 29 RossiCRetal IntJCancer 2003 107 171 176 1 DeMatteoRPetal AnnSurg 2000 321 51 伊马替尼 临床研究回顾 1992首次合成伊马替尼 1998发现c kit CD117 是GIST的标志物 2000Joensuu首次使用伊马替尼治疗晚期GIST患者 2001B2222晚期患者临床试验 2002 6Z9001研究启动辅助治疗1年 1983Mazru和Clark首次提出了胃间质瘤的概念 2002FDA快速通道批准伊马替尼治疗晚期GIST 2004 2SSGXVIII AIO研究启辅助治疗3年 2009 6PERSIST研究启动辅助治疗5年 2008FDA批准伊马替尼治疗术后辅助 31 B2222研究设计 主要终点 OS次要终点 ORR TTP和安全性 不可手术或转移性GIST N 147 格列卫 400mg d 格列卫 600mg d 中位随访63个月 后延长至108个月 9年 II期 前瞻性 开放性 多中心 随机研究探讨伊马替尼用于晚期GIST一线治疗的疗效 DemetriGD etal NEnglJMed 2002 347 7 472 80 随机分组1 1 B2222研究患者入选标准 32 DemetriGD etal NEnglJMed 2002 347 7 472 80 伊马替尼治疗的临床获益率高达84 BlankeCD etal JClinOncol 2008 26 4 620 5 临床获益率 CR PR SD 患者比例 SWOG标准 CR 完全缓解 所有可测量和评估的病灶消失 PR 部分缓解 所有可测量病灶的垂直直径乘积的总和下降 50 无疾病进展 且无新病灶 SD 疾病稳定 非完全缓解 部分缓解或疾病稳定 所有缓解需4 12周内重复影像学评估证实 34 中位总生存时间达到57个月 3倍延长患者生存 JClinOncol29 2011 s