13 大学附属第一医院 朋 14 大学附属肿瘤医院 林桐愉 冬耕 ；
15 省人民医院 廖宁 16 省肿瘤医院 健 17 大学第三医院 惠平 18 人民医院 德起 19 北大医院 荫华 20 市肿瘤医院 周立中 21 交大一附院 何建军 22 总医院 欧阳学农 目 录 ⒈ 研究背景 ⒉ 研究目的 ⒉⒈ 主要目的 ⒉⒉ 次要目的 ⒊ 研究计划 ⒊⒈ 计划概要 ⒊⒉ 研究中心和病例 ⒋ 研究对象 ⒋⒈ 入选程序 ⒋⒉ 入选标准 ⒋⒊ 排除标准 ⒋⒋ 剔除标准 ⒋⒌ 退出标准 ⒋⒍ 合并用药和伴随治疗 ⒌ 试验方案 ⒌⒈ 试验药品 ⒌⒉ 药品管理 ⒌⒊ 试验设计 ⒌⒋ 药物剂量的调整 05 06 06 06 06 07 07 07 07 07 08 09 09 09 10 10 11 11 12 ⒌⒌ 治疗时间 ⒌⒍ 伴随治疗 ⒌⒎ 观察指标和检查时间 ⒍ 临床评价 ⒍⒈ 疗效评价 ⒍⒉ 安全性评价 ⒎ 伦理规 ⒎⒈ 知情同意 ⒎⒉ 伦理规及政策法规 ⒏ 质量保证 ⒏⒈ 对申办者的要求 ⒏⒉ 对研究者的要求 ⒐ 数据处理及资料保存 ⒐⒈ 病例报告表（CRF） ⒐⒉ 建立数据库 ⒐⒊ 统计学 ⒐⒋ 资料的保存 10. 附件 附件1临床研究流程表 附件2身体状况评分标准（Karnofsky评分） 附件3肿瘤病人生活质量评分表（EORTC QLQ C-30） 附件4抗肿瘤药物客观疗效评价标准RECIST 附件5不良反应的评价标准NCI CTC 3.0 12 13 13 14 14 15 17 17 17 17 17 18 18 18 18 18 19 24 25 26 28 32 ⒈ 研究背景 乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤，也是女性因癌症引发死亡的第二大原因。辅助激素治疗和化疗大大增加了早期癌症患者治愈的希望。以细胞毒性制剂为辅助化疗可以有效地防止或延迟疾病复发并成为标准的治疗方案。尽管在早期乳腺癌的治疗上已经有了显著的进步，但是晚期乳腺癌的预后仍然很差；
转移性乳腺癌（MBC）几乎无法治愈。实际上，MBC 患者的中位存活期是24-36 个月而5 年存活率仅为15％[1]。骨转移患者的存活期稍长，5 年存活率稍高（20-40％）。出现脏器转移的患者尤其是肝转移，预后极差，中位存活期仅为8-10 个月。这些统计数据表明，乳腺癌患者迫切需要新的有效的药物制剂以及治疗方案。当乳腺癌患者出现远处肿瘤转移时，目前治疗基本上是姑息治疗。转移性乳腺癌的一线治疗方案包括适当的分泌疗法和化疗（典型的，蒽环类药物和紫杉烷类）。当HER2/neu 高表达时也可接受赫赛汀的治疗[2]。
泰索帝是属于紫杉烷类抗癌药物家族中的一员。于1986 年首次合成，依照其临床前活性证据在许多癌症适应症中进行了临床评价。在治疗转移性乳腺癌中，以最常用的剂量100 mg/m2 每3 周的第1 天给药，一线治疗的II 期研究报告缓解率为54％-68％[3, 4]，二线治疗的II 期研究中为53-58％[5, 6, 7]。曾用蒽环类药物治疗的392 名转移性乳腺癌患者中，泰索帝100 mg/m2 Q3W 与丝裂霉素12 mg/m2 Q6W 和碱6 mg/m2 Q3W进行随机比较[8]。观察到泰索帝具有显著的高缓解率（30％ vs. 12％）。而且，泰索帝治疗组的疾病进展时间（中位疾病进展时间分别是19 和11 周）和总生存期（中位生存期分别是11.4 和8.7 个月）显著延长。在另一个研究中，先前应用烷化剂治疗的326 名转移性乳腺癌患者随机接受泰索帝剂量为100 mg/m2 或阿霉素75 mg/m2 Q3W[9]。再次证明了泰索帝在缓解率（48％ 对 33％），疾病进展时间（中位数26 周对21 周）和总生存期（中位数15 个月对14 个月）方面的优越性。泰索帝已经被批准在欧盟和美国用于治疗化疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者。泰索帝的剂量限制毒性是暂时性的嗜中性粒细胞减少。对于每3 周100 mg/m2 的剂量，75.4％患者发生了4 级的嗜中性粒细胞减少，然而通常不需要干细胞支持治疗。其他毒性（所有等级）包括贫血（90.4％），脱发（75.8％），无力（61.2％），神经病变（49.3％），体液潴留（外周水肿，胸腔积液或腹水）（47％），口腔炎（41.7％），恶心/呕吐（分别为38.8和22.3％），和腹泻（38.7％）[10]。应当密切观察患者是否有超敏反应，尤其在第一和第二次滴注的时候。
卡培他滨是口服的5’-脱氧-5-氟尿苷酸（5’-DFUR）的非细胞毒前体 [11]。口服后卡培他滨在胃肠道中主要以原型被吸收，然后逐步转化为细胞毒成分的5-FU [12]。首先，卡培他滨主要在肝脏中经60 kDa 羧酸酯酶水解为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。而后5’-DFCR 经主要存在于肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶脱氨，生成5’-DFUR。最后，5’-DFUR 到5-氟尿嘧啶（5-Fu）的代由和肿瘤相关的血管增生因子，胸腺苷磷酸化酶（TP）催化完成。和正常组织相比较，肿瘤组织中的胸腺苷磷酸化酶浓度较高，因此5-FU 将优先在肿瘤组织中产生。在结直肠癌患者的一项研究中显示，与正常组织相比，卡培他滨首先在肿瘤中活化5-FU。
人类异种移植模型中卡培他滨和泰索帝联合用药确实能够产生比二者相加更大的功效[13]。认为此机制是与泰索帝诱导的胸苷磷酸化酶（TP）活性上调有关。然而，在一些没有TP 表达的细胞系中，卡培他滨和泰索帝仍有协同作用，表明在此过程中可能有其他机制参与[14]。
2001 年，美国已经批准卡培他滨和泰索帝联合治疗含蒽环霉素化疗失败的MBC 患者。2002 年春，欧盟亦予以批准。中国307医院江泽飞教授应用泰索帝联合卡培他滨方案治疗晚期或转移性的乳癌有效率为60％[20]。
另外，顺铂，这一广泛用于实体瘤治疗的药物，也开始在临床上用于乳腺癌的治疗。一些研究结果显示[15,16]，含顺铂的方案一线治疗转移性乳癌有效率大约45％－54％，顺铂二线或三线治疗仍然有效，大约10％[17,18]。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授应用而泰索帝联合顺铂的方案一线治疗晚期或转移性的乳癌有效率为45％[19]。
因此，我们开展本研究，将通过观察泰索帝联合卡培他滨或顺铂的有效性和安全性来比较两方案的差异。
⒉ 研究目的 ⒉⒈ 主要目的 l 评价泰索帝/卡培他滨方案与泰索帝/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的有效率RR、肿瘤治疗进展时间TTP、治疗失败时间（TTF）和2年无进展生存（PFS）率。
⒉⒉ 次要目的 l 评价泰索帝/卡培他滨方案与泰索帝/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的安全性、生活质量QOL。
⒊ 研究计划 ⒊⒈ 计划概要 这是一项联合化疗药物治疗乳腺癌的开放、随机、多中心的II期临床试验研究。
试验设计试验A组（泰索帝/卡培他滨）和试验B组（泰索帝/顺铂），观察两组有效率、肿瘤进展时间、治疗失败时间、安全性及生活质量的差异。
⒊⒉ 研究中心和病例 本项研究为一项国多中心研究，本试验共需60对（120例）患者参加。
⒋ 研究对象 此研究的目标人群是年龄≥18 岁的女性，患有局部晚期和/或转移性乳腺癌，曾接受过蒽环类治疗的，详细细节参见下面的章节4.2。
⒋⒈ 入选程序 ⒋⒈⒈ 凡符合入选标准的病人