爱爱医资源-邱录贵多发性骨髓瘤的治疗目标课件PPT

多发性骨髓瘤的治疗目标 控制 control 或治愈 cure 邱录贵中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心 如何认识CR 目前CR的定义和局限CR与长期疗效的相关性CR与疾病生物学特性拟回答问题 MM的治疗目标 我们是否均应尽可能追求获得CR 从而转化为延长PFS和 或 OS 获得CR是否是治疗的终点 初治患者传统化疗的缓解率欠佳 SWOG研究 传统化疗低CR率和评价标准未显示治疗反应与疗效相关 Durie etal JCO 2004 22 1857 ASCTvs传统化疗 CC 显著提高CR率 可能改善PFS和 或OS HarousseauJL AttalM andAvet LoiseauH Blood 2009 114 15 3139 新药诱导治疗 进一步提高治疗反应率和CR率 传统化疗时代和ASCT CR的重要性 IFM90 移植vs 常规治疗获得CR VGPR患者OS更好 AttalNEJM1996IFM94 一次vs 双次移植OS与患者获得最大疗效相关 AttalNEJM2003TotalTherapyI II 获得CR患者OS更好 BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486 VBMCPvs VBMCP IFN获得CR患者OS更好 5 1vs3 3yrs p 0 0001 KyleCancer2006 IFM CR VGPR影响疗效 100 IFM 90 5年OS72 CRorVGPR39 PR0 PR Attal etal HematolOncolClinNorthAm1997 1 133 146HarousseauJL MoreauP JClinOncol 2009 27 34 5720 668例病人接受TotalTherapy2方案治疗以严格的CR判定标准 取得CR者有更长的4年OS及EFS但是 PR与 PR之间的结果无显著差异 Tricot Getal ASHAbstract936 2004 TT2 CR的重要性 ASCT后治疗反应与生存密切相关 长期随访 西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989 1998年间ASCT治疗的患者中位随访长达12 5年 至2010 2 CR者的PFS和OS均优于nCR P 0 002和P 0 01 和VGPR P 0 003和P 0 0001 者 而nCR和VGPR者间的PFS P 0 9 和OS P 0 2 无差别获得CR者12年的生存高达35 而nCR VGPR和PR者分别为22 16 和16 各组的中位PFS分别为47 30 27和23个月 OS为91 56 55和43个月OS和PFS平台出现在11年后35 CR组患者和11 nCR VGPR PR患者17年仍生存 其中CR组无复发 后者2例复发取得CR是生存率最重要的预后因素CR患者有 治愈 的可能 ASHAnnuMeetAbstr2009 114 22 1811Blood 2011 118 529 535 Harousseau J L etal Blood2010 116 3743 3750 VISTA CR与TTP和TNT相关 TTP 至疾病进展时间 TNT 至下次治疗时间 1175例老年患者分析 新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关 GayFetal Blood2011 117 3025 3031 Survivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years A PFSinpatientsolderthan75yearsachievingCR VGPR andPR B OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR VGPR andPR GISMM 2001MPvsMPT 331例 theDutch BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncology HOVON MPvsMPT 344例 andtheGIMEMAMM0305VMPvsVMPT VTphase3trials 511例 PFS OS LandmarkanalysisofPFS LandmarkanalysisofOS IFM992005 01 诱导治疗后获得VGPR与PFS相关 MoreauPetal Blood2011 117 3041 3044 AchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnotherapy achievementofVGPRafterinductionversusafterhigh dosetherapy achievementofVGPRafterinductioninVADandbortezomib dexamethasonearmsversusnoinduction ISSstages2and3 bortezomib dexamethasoneinductionversusVAD poor riskcytogenetics bortezomib dexamethasoneinductionversusVAD achievementofVGPRafterinductioninISSstages2and3versusnoinduction achievementofVGPRafterinductioninpoor riskcytogeneticsversusnoinduction 目前CR的定义 Harousseau J L etal Blood2009 114 3139 3146 各种检查方法的比较 Harousseau J L etal Blood2009 114 3139 3146 sCR的临床意义 1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology MultipleMyeloma V1 20112 JagannathS ClinLymphomaMyeloma 2007 7 8 518 523 3 DispenzieriA etal Blood 2006 107 8 3378 83 4 DurieBG etal Leukemia 2006Sep 20 9 1467 73 sCR患者总体生存期更长 欧洲骨髓瘤网络 多参数流式细胞检测 MFC Haematologica 2008 93 431 免疫学反应 IR 较CR sCR更好预测PFS和TTP JClinOncol 2011Apr20 29 12 1627 33 MFC在SCT患者 Blood 2008Nov15 112 10 4017 23 对比IFE FCM PCR 24例GEM PETHEMAIFE FCM PCR 者分别为10 11 17例FCM PCRMRD检测均有较好的预测价值 Haematologica 2005 90 1365 ASCT后VTD巩固治疗获得PCR检测分子学阴性与生存相关 ASH2009Abstract960 theconventionalradiographyofthepelvis A showednoosteolysis whiletherewereseveralfocionSTIR weightedMRIimageswiththelargestintheleftischium B and2focionFDG PET CTimaging C withthelargestagainintheleftischiumwithamaxSUVof4 1 PET CT较传统影像学敏感性高 TT2 WB MRI治疗前病灶和治疗后反应与生存相关 JCO 2007 25 1121 意大利Bologna研究 PET CT在初诊 诱导治疗后及ASCT后的检查与生存相关 Zamagni etal Blood 2011 118 5989 5995 目前CR及MRD检测存在局限性 目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例 5 其远非达到最佳结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR sCR 标准虽然更进一步 但并未增加检测的敏感性更加敏感的方法 如多参数流式细胞和RT PCR检测 敏感性可达到10 4 10 5 高于免疫组化方法至少两个对数级 可以定义为免疫表型和分子生物学缓解相比较急性白血病 MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性 JesusF San MiguelandMaria VictoriaMateos Hematology2009 555 565 新药时代MM的治疗模式 常规化疗 新型药物Bort Dex PADLen DexTD VTD治疗目标 CRSCT作为巩固治疗的手段 MP 新型药物MPTMPVMPR治疗目标 CR 注 Lenalidomide尚未列为一线治疗用药 新药时代反应深度与疗效密切相关 美国Mayo临床医学中心应用免疫调节药物 IMiDs 诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗中位随访70个月时肿瘤进展时间 TTP 尚未达到 71 维持CR 88 的患者存活优于获得CR后未行ASCT的患者 中位随访51个月 55 的患者进展 71 7 的患者存活 表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗 延长TTP 获得CR后ASCT能加强缓解的深度 从而提高PFS和OS ASHAnnuMeetAbstr2009 114 22 1228 sus CR 3年持续CR状态 non CR 未获得CR los CR 获得后3年内失去CR HoeringA etal Blood 2009 114 7 1299 305 82 59 24 P 0 0001 入组3年标志性分析后的时间 年 患者生存比例 持续CR38 258未获得CR78 218丧失CR27 37 获得持续CR与总生存显著相关 新药诱导治疗免疫学检查阴性高 ASCT后更增高 ASH 2010 Abstract1910 GIMEMA研究证实 VTD巩固治疗显著提高缓解率 并可获得显著更高的分子学缓解 VTDvsTD巩固治疗 Cavoetal ASH2010 Abstract42 Terragnaetal ASH2010 Abstract861 移植后巩固治疗 评估巩固治疗作用的符合方案集分析 VTD组和TD组的缓解提升率分别为55 和37 P 0 01 VTD巩固组比TD组有着明显更高比例的巩固后PCR阴性患者数 P 0 05 与TD相比 双次ASCT后的VTD巩固治疗可以显著增加分子学缓解率并减少肿瘤负荷 VTD方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解 患者 n 39 ASCT后达到CR或VGPR治疗 4个疗程VTD 6个月内开始硼替佐米 1 6mg m2 d1 8 15 22沙利度胺 起始剂量50mg 天 逐步增加到200mg 天地塞米松 20mg 天 d1 4 8 11 15 18随访 RT PCR 中位32个月结果 Ladettoetal ASH2009 Abstract960 6例患者获得了分子学缓解 没有1例临床复发50个月的PFS 获得MR患者为100 而未获得MR患者为62 Mehta J etal Blood2010 116 2215 2223 MM整体治疗策略 包含诱导 巩固 维持 挽救治疗 国内MM疗效判断现状 国内目前MM治疗的疗效评判不统一免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及更敏感的检查方法几乎为空白不同中心检测结果差异较大MM规范化治疗缺乏标准大多数患者未获得最大疗效即停止治疗巩固和维持治疗尚未被普遍接受未能贯彻 整体治疗 的模式 MM治疗的里程碑 Melphalan Thalidomide Bortezomib Lenalidomide Prednisone ACTH Autologoustransplantation 196019701980199020002010 Bisphosphonates Adaptedf