一例丙硫氧嘧啶引起ANCA相关性小血管炎病例分析-课件

一例丙硫氧嘧啶引起ANCA相关性小血管炎的病例分析 患者信息 男63岁体重84kg身高169cmBMI29 4Kg cm2住院号 1387635主诉 间断双下肢水肿7年 痰中带血伴镜下血尿1年 入院日期 2013 06 28出院日期 2013 07 26 现病史 现病史 既往史 甲状腺功能亢进10余年 间断口服丙硫氧嘧啶10年 自我感觉心悸时口服 好转后自行停药 未规律复查 2个月前改为口服甲巯咪唑片 前列腺增生病史1年 5 个人史 婚育史 家族史无特殊 既往检查 6 甲功 既往检查 7 2012 8 28 2013 3 12北京友谊医院 抗感染及对症治疗 2012 8 30胸部CT示 双肺间质病变合并感染可能 双侧部分支气管轻度扩张可能 请结合临床 病例特点 老年男性 慢性病程 甲亢病史10余年 间断口服丙硫氧嘧啶10年 2月前改服甲巯咪唑 病程中有 双下肢水肿 皮下紫癜 反复咯血 多次抗感染治疗效果不佳血尿 蛋白尿 尿常规尿蛋白2 3 红细胞40 110 HPF 体重下降轻度贫血 血红蛋白94 109g L 肾功能进行性坏转 血肌酐119 136 6 165 216 6 176umol L 入院时估算e GFR34 7ml min 1 73m2查体 T36 4 P75次 分 R20次 分 Bp150 75mmHg 双肺呼吸音清 未闻及干湿性啰音 心界不大 心率75次 分 律齐 各瓣膜区未闻及病理性杂音 双下肢轻度水肿 入院诊断 慢性肾小球肾炎慢性肾脏病 3期肾性高血压代谢性酸中毒甲状腺功能亢进症贫血待查支气管扩张 初始方案 排毒保肾 尿毒清颗粒百令胶囊黄葵胶囊利尿降压 呋塞米10mgqd纠正酸中毒 碳酸氢钠片1gtid甲亢 甲巯咪唑10mgbid酒石酸美托洛尔12 5mgtid肾穿明确诊断 血常规 HGB106g LCRP正常尿常规 RBC83 4HFP尿相差 变形率60 70 可见颗粒管型便常规正常 胸片示 双肺纹理增多 肺内似见小结节影 肺CT示 双肺间质性炎症改变 双下肺为著 纵隔内见多发淋巴结 肾脏B超 大小正常 双肾弥漫性病变普通细菌 抗酸杆菌涂片及染色无异常痰培养 无致病细菌生长 Cr202umol L24h尿蛋白质 2 03g血沉 44mm h r球蛋白24 1 ANA P ANCA1 10 MPO252u L 20u L 完善检查 诊疗过程 13 甲功检查 查 TG Ab 3000IU mLTPO Ab 1178IU mLTRAb 6 64IU mL 甲状腺B超 甲状腺右叶厚2 7cm 左叶厚2 5cm 峡部厚0 5cm 甲状腺弥漫性肿大 请结合临床 鉴别甲亢与桥本氏病 肾穿病理结果 荧光 IgM C3 余阴性肾穿组织可见26个肾小球 3个球硬化 其余肾小球系膜细胞轻度增生 毛细血管襻明显破坏 其中12个细胞纤维性新月体形成 2个节段性硬化 部分缺血性皱缩 肾小管上皮细胞颗粒状变性 多灶状及片状萎缩 肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化 小动脉管壁增厚 管腔狭窄 符合 型新月体肾小球肾炎 ANCA相关性小血管炎 病理讨论 患者痰中带血未减轻 肌酐入院后 入院前176umol L 有上升 排除感染可能后 暂考虑激素加免疫抑制剂治疗 请各科会诊 会诊意见 内分泌 甲状腺 度 质软 考虑桥本氏病合并Graves 病 建议停用甲巯咪唑片 甲亢根治治疗 但存在永久性甲减风险 请核医学会诊 核医学 严禁碘饮食 停用甲巯咪唑2 3周复查甲功 待甲功指标合适时考虑I131治疗 会诊意见 呼吸科 考虑肺间质病 ANCA相关性小血管炎累及肺脏可能大 同意激素加免疫抑制剂治疗 肺部病变无明确用药禁忌 风湿免疫科 甲强龙40mg静点每日治疗 注意密切监激素副作用如测血糖 血压 消化道溃疡出血等 患者目前肾功能不全 暂不予免疫抑制剂 待肾功能恢复后可考虑加用环磷酰胺治疗 规律复查 调整治疗计划 7 11 D15 加用甲强龙40mgivgttqd奥美拉唑肠溶片20mgqd碳酸钙750mgtid骨化三醇0 25ugqd复方氯己定 碳酸氢钠注射液交替漱口药学监护 患者空腹血糖 早餐后 睡前血糖尚可 午餐和晚餐后血糖升高11 17mmol L 瞩其控制饮食 7 22加用阿卡波糖100mgtid餐前嚼服血压维持在140 70mmHg 心率70 80次 分7 15查血钾3 5mmol L 无水肿 停用利尿剂 尿量渐增加2200 2500 3000 4200ml 调整治疗计划 7 13 D17 停用甲巯咪唑 7 15 D19 加用复方环磷酰胺50mgqd7 18 D22 诉偶咳痰 痰中带血减轻 尿色变淡 用药情况 10mgbid 12 5mgtid 10mgtid 2 5mgtid 2 5mgtid 10mgbid 1gtid 1000mgbid 40mgqdivgtt 20mgqdpo 750mgtidpo 0 25ugqdpo 50mgqdpo 100mlqdivgtt 用药情况 心得 病史采集需详细 可侧重于药物 认真学习新病种 发现可疑点 积极查阅文献资料 及时总结 及时与临床沟通 环磷酰胺药学监护 复方环磷酰胺片为复方制剂 含环磷酰胺50mg 人参茎叶总皂苷50mg 环磷酰胺口服易吸收 迅速分布全身 约1小时后达血浆峰浓度 在体外无活性 进入体内代谢为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用 环磷酰胺的主要不良反应有 骨髓抑制 白细胞减少较血小板减少为常见 最低值在用药后7 14日 多在停药后21日左右恢复正常出血性膀胱炎 系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致 脱发中毒性肝炎胃肠道反应性腺抑制感染 恶性肿瘤等 监护内容 ANCA相关性小血管炎 肾内科黄海花2013年7月 内容导航 血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗 血管炎是发生在血管壁的炎症 炎症细胞可以是中性粒细胞 淋巴细胞或者肉芽肿形成 原发性系统性血管炎的分类ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体 MCLN综合征 黏膜皮肤淋巴结综合征 内容导航 血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗 什么是ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体 antineutrophilcytoplasmicantibodies 是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体 主要为IgG型 ANCA如同抗核抗体谱一样 是一类自身抗体的总称 其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白 ANCA的分类和靶抗原 ANCA检测方法的应用 IIF联合ELISA检测 若cANCA合并抗PR3抗体阳性 pANCA合并抗MPO抗体阳性 则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99 ANCA可以作为诊断 指导治疗和监测病情活动 复发的诊断血清学指标 ANCA相关性小血管炎受累脏器 肾脏肺部眼 耳 鼻 喉神经系统关节皮肤消化道等 37 肾受累的表现 80 90 韦格氏肉芽肿和显微下多血管炎累及肾脏血尿 蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生 可急骤进展多为非少尿性免疫病理和电镜 微量或阴性光镜肾小球 袢坏死和新月体性肾炎 39 肺受累的表现 50 90 患者肺部受累咳嗽 咳痰 咯血 呼吸困难胸片 阴影 结节 空洞 弥漫性肺泡毛细血管炎 肺损害图 头颈部受累的表现 眼 巩膜炎 葡萄膜炎 视网膜炎 球后视神经炎耳 渗出性中耳炎 耳鸣 听力下降 鼓膜穿孔 外耳道溢液 脓 鼻 鼻炎 副鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大咽喉 咽鼓管炎 声门下狭窄 耳痛 呼吸困难 声音嘶哑 其他脏器受累 外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 紫癜 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 以下情况要注意除外ANCA相关性血管炎 中老年 较重的全身炎症反应发热 乏力 体重下降多系统受累肺 肾 关节肌肉 皮肤眼 耳 鼻 神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血 肾功能下降不平行的贫血 一般实验室检查 白细胞增多 血小板增高及与出血不相称的贫血血沉 ESR 升高 C反应蛋 CRP 增高类风湿因子 RF 阳性 球蛋白升高蛋白尿 血尿 血尿素氮升高 肌酐升高 内容导航 血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗 药物 ANCA相关性血管炎易感因素 细菌感染 病毒感染 硅 气候 致ANCA相关性血管炎的药物 丙硫氧嘧啶 PTU 甲巯咪唑卡比马唑肼屈嗪别嘌醇头孢噻肟干扰素a 青霉胺苯妥英美满霉素类视黄醇噻嗪可卡因普鲁卡因胺 KawasakiYetal NipponJinzoGakkaiShi 1998 40 8 612 617张格妙等 甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎伴IgA沉积1例 中国循证儿科杂志 2011 6 1 71 73 丙硫氧嘧啶 PTU 致ANCA及小血管炎 北京大学第一医院的研究发现服用PTU的患者中有22 6 产生ANCA 约1 5ANCA阳性者临床上出现系统性小血管炎的症状 主要表现为 皮疹 皮下出血点 发热 关节痛 肌肉痛 贫血 微量蛋白尿 镜下血尿 MPO ANCA阳性等 郭晓惠等 抗甲状腺药物引起抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎的临床分析 中华医学杂志 2003 83 932 935 GaoYetal EndocrRes 2004 30 205 213 韩方群等 丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的临床特点 浙江实用医学 2011 16 4 257 258 戴冽等 丙硫氧嘧啶引起抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎6例临床分析 实用临床免疫学 2005 21 710 713 丙硫氧嘧啶 PTU 致ANCA及小血管炎 主要诱发MPO ANCA 常为高滴度 无肺和肾受累的患者 停药后症状迅速缓解 ANCA滴度下降 41 64 服用PTU患者可出现血清ANCA 服药时间越长 ANCA阳性率越高 但和剂量无直接关系 仅少量患者出现血管炎症状 甲巯咪唑治疗仅0 3 4 出现ANCA 多数患者出现全身多系统受累 肾脏受累多见 其次为肺受累 可以出现咯血 HarperLetal ClinEndocrinol 2004 60 671 675 PTU引起ANCA相关小血管炎的诊断标准 有长期服用PTU的病史 停药后临床症状缓解 抗体滴度下降 有小血管受损的临床表现 如血尿 贫血 发热 咳嗽 咯血 肺部阴影 皮疹 肌肉关节疼痛等 血清学自身抗体检测 ANCA阳性或滴度升高 组织活检 示小血管有炎症与坏死 其中ANCA阳性是诊断肺小血管炎的金标准之一 具备1 2 3即可确立诊断 王楠等 丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肺小血管炎 药物不良反应杂志 2009 11 1 56 57 叶华等 丙基硫氧嘧啶诱发抗中性粒细胞胞质抗体阳性甲状腺功能亢进患者的临床研究 中华医学杂志 2005 85 47 3323 3327 PTU所致ANCA相关性小血管炎的机制 可能存在遗传易感因素 HLA DR3与其密切相关 PTU可在中性粒细胞内与MPO结合 改变MPO分子结构 导致某些敏感个体产生抗MPO抗体 药物的毒性代谢产物 ANCA和中性粒细胞的脱落颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶 均可引起小血管炎 甲巯咪唑与PTU的结构相似 杂环内都含有硫代基团 可引起交叉反应 所以甲巯咪唑等抗甲状腺药物 肼屈嗪 普鲁卡因胺 青霉胺等引起小血管炎发病机制可能相同或类似 ZhaoMHetal ClinExpImmunol 1996 103 3 397 402 KawasakiYetal NipponJinzoGakkaiShi 1998 40 8 612 617 HarperLetal NephrolDialTransplant 1998 13 455 458 PTU诱发的ANCA相关小血管炎治疗 首选治疗停用PTU 有肺和肾受累的患者需要激素和免疫抑制剂联合治疗 广谱抗生素的使用 直到明确感染已排除 PTU 卡比马唑和甲巯咪唑的杂环内都有硫代基团 结构相似 有交叉反应 所以PTU引起的ANCA相关小血管炎患者不适宜用上述抗甲状腺药物替换 可I131或手术