炎症细胞因子在肿瘤微环境中的作用及其作为治疗靶点的研究进展_马守宝

第28卷 第2期 2016年2月 生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol 28 No 2 Feb 2016 文章编号 1004 0374 2016 02 0182 10 DOI 10 13376 j cbls 2016025 收稿日期 2015 01 30 基金项目 国家自然科学基金面上项目 81273268 91029703 81471586 通信作者 E mail hliu 炎症细胞因子在肿瘤微环境中的作用 及其作为治疗靶点的研究进展 马守宝 林丹丹 刘海燕 苏州大学生物医学研究院 苏州 215123 摘 要 肿瘤相关炎症是近年来肿瘤免疫领域的研究热点 炎症被称为恶性肿瘤的第八大生物学特征 其 在肿瘤发生发展 侵袭转移过程中发挥重要作用 肿瘤微环境中存在大量的炎症细胞因子 如 IL 1 IL 6 IL 12 IL 17 TNF 和 TGF 它们不仅可以募集炎症细胞到肿瘤部位 放大炎症效应 还可促进肿瘤细 胞生长和转移 促进肿瘤血管 淋巴管生成 现主要从炎症细胞因子及肿瘤微环境入手 旨在探讨炎症细 胞因子介导的慢性炎症在肿瘤发生发展过程中的重要作用 及其作为肿瘤治疗靶点的转化医学的研究进展 及展望 关键词 炎症 肿瘤 肿瘤微环境 细胞因子 治疗 中图分类号 Q25 R730 231 文献标志码 A Inflammatory cytokines as therapeutic targets in tumor immunotherapy MA Shou Bao LIN Dan Dan LIU Hai Yan Institutes of Biology and Medical Sciences Soochow University Suzhou 215123 China Abstract Tumor promoting inflammation which is recognized as the eighth hallmark of cancer is highly involved in the tumor growth invasion and metastasis Tumor microenvironment contains abundant inflammation cytokines which contribute to multiple hallmark capabilities of the tumorigenesis by recruiting inflammatory cells to the tumor microenvironment amplifying inflammation promoting tumor proliferation metastasis angiogenesis and lymphangiogenesis In this review we will review recent advances in our understanding of the contribution of inflammatory cytokines to tumorigenesis and discuss the potential applications of these cytokines as immunotherapeutic targets in cancer immunotherapy Key words tumor promoting inflammation tumor tumor microenvironment cytokine cancer immunotherapy 刘海燕 苏州大学特聘教授 博士生导师 长期从事移植免疫和肿瘤免疫 基础和临床应用研究 在 Immunity Nature Medicine Blood 等国际著名期刊 发表论文多篇 目前研究团队致力于肿瘤免疫治疗与移植免疫干预的机制与新 方法的研究 团队获得国家自然科学基金 教育部科学研究重点项目 教育部 博士点基金 重大新药创制 重大专项等资助 马守宝 等 炎症细 胞因子在肿瘤微环境中的作用及其作为治疗靶点的研究进展第2期183 炎症与肿瘤发生发展的关系是一个古老的科学 问题 Balkwill 和 Mantovani 1 指出 早在 1863 年 德国著名病理学家 Rudolf Virchow 就发现肿瘤组织 中有大量炎症细胞的浸润 从而提出肿瘤起源于慢 性炎症这一假说 炎症对肿瘤的发生 发展过程 表现出 高度的两面性 一般情况下 炎性因素 如 感染或组织损伤 消除后 炎症反应随即终结 之 后转变成为一种高度活跃精细调控的平衡状态 这 种炎症称为可控性炎症 resolving inflammation 但 是 在某些因素的存在下 如持续或低强度的刺激 靶组织处于长期或过度变态反应时 炎症无法从抗 感染修复组织损伤模式下转变成为稳定的平衡状 态 导致炎症反应持续进行 这种炎症被称为非可 控性炎症 nonresolving inflammation 2 目前 大 量的临床和流行病学研究表明 15 20 的恶性 肿瘤是由感染和非可控性炎症引起的 如炎症性肠 病与结肠癌相关 慢性乙型肝炎病毒感染会导致肝 癌 幽门螺旋杆菌感染与胃癌显著相关 EB 病毒 感染会引起鼻咽癌 人类乳头状瘤病毒感染会引起 宫颈癌或伯基特淋巴瘤等 慢性炎症参与了恶性肿 瘤发生 发展 侵袭 转移等全部病理过程 因此 炎症 tumor promotion inflammation 也被称为恶性 肿瘤的第八大特征 3 肿瘤微环境主要由天然免疫细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 肥大细胞 骨髓源性抑制细胞 树突 状细胞 自然杀伤细胞等 适应性免疫细胞 T 淋 巴细胞及 B 淋巴细胞 间质成纤维细胞 血管及 淋巴管网络以及它们与肿瘤细胞通过自分泌或旁分 泌产生的炎症因子 生长因子 趋化因子等组成 这些肿瘤浸润性细胞与炎症因子对肿瘤相关性炎症 的形成起着关键性的作用 在炎症介质的刺激之下 肿瘤细胞可维持其自身的生长 侵袭和迁移 并通 过释放各种炎症因子 趋化因子募集炎症细胞 各 种炎症细胞可在不同炎症介质的作用下发生数量及 功能上的变化 从而决定其对肿瘤细胞的作用 3 另一方面 肿瘤微环境通过介导复杂的通路 如活 化 NF B STAT3 等细胞信号通路 从而诱导多种 促炎细胞因子 趋化因子和血管生成因子的表达 促进血管生成及肿瘤的生长 侵袭和转移 加速肿 瘤的发展进程 4 5 肿瘤微环境中存在大量的炎症细胞因子 不仅 可以引起血管扩张 募集炎性细胞到肿瘤部位 放 大炎症效应 还可促进肿瘤细胞生长和转移 刺激 血管 淋巴管生成 本综述主要从炎症细胞因子及 肿瘤微环境入手 旨在探讨炎症细胞因子介导的慢 性炎症在肿瘤发生 发展过程中的重要作用 及其 作为肿瘤治疗靶点的转化医学的研究进展 1 IL 1家族 IL 1 作为一种多功能的细胞因子 对机体各 种类型的细胞均能发挥调控作用 6 近年来 以 IL 1 为代表的促炎症因子在炎症与肿瘤发生中的作 用已成为研究的热点 IL 1 家族中 IL 1 IL 1 IL 1Ra 等研究较为深入 IL 1R 参与了 IL 1 的信 号转导通路 IL 1R 则是诱饵受体 起着减弱过 表 达 IL 1 功 能 的 作 用 6 7 IL 1 或 IL 1 与 IL 1R 结合后 与 IL 1R 辅助蛋白 IL 1RAcP 结合 形成复合体 该复合体可活化 IL 1 受体相关激酶 IRAK 进一步通过 NF B 和其他转录因子最终 活化核基因 7 IL 1 在炎症与肿瘤发生发展中的免疫调节作 用已较为清晰 炎性信号可以通过激活炎症小体而 刺激分泌 IL 1 8 微环境中表达少量的 IL 1 能诱 导产生适当的炎症应答从而激活特异性免疫反应 起到免疫监控的作用 相反 大量的 IL 1 则会引 起广泛的炎症反应 导致炎性损伤 IL 1 已成为 许多自身免疫性疾病 如风湿性关节炎的阻断治疗 靶点 其作用机制包括促进黏附因子的表达 如基 质细胞 ICAM 1 和内皮细胞 VCAM 1 的表达和促进 趋化因子的表达等 从而产生大量炎性细胞的组织 浸润 造成组织重构和损伤 IL 1 作为 IL 1 家族的另一主要成员 可以与 IL 1 作用于同一受体 由于其具有多种表达形式 使得它在炎症与肿瘤发生过程中可能发挥着更为重 要的网络调控作用 生理状态下 大多数 IL 1 于 细胞膜或细胞核中发挥效应 而极少数的 IL 1 经 calpain 酶切后分泌到细胞外 6 膜型的 IL 1 具有 免疫激活作用 其作为一种黏附分子能促进表达 IL 1 的细胞与表达 IL 1 受体的免疫效应细胞之间 的作用 从而增强免疫识别与特异性免疫反应 7 8 分泌型的 IL 1 由于在正常情况下表达量很少 释 放到外周的 IL 1 大多由死亡细胞产生 因而被认 为是非感染炎症反应的重要发生通路 9 IL 1 敲 基因鼠在动脉粥样硬化模型中显示了减弱的炎症反 应 10 IL 1 敲基因鼠较野生型和 IL 1 敲基因鼠 更容易患肿瘤 而高表达 IL 1 的纤维肉瘤更不易 在体内成瘤 进一步证明了 IL 1 的保护作用 8 IL 1 可以决定化学诱导肿瘤的免疫原性 促进肿 生命科学第28卷184 瘤特异性的免疫反应 11 然而 在非可控慢性炎症 发生的过程中会产生慢性损伤并发生大量的细胞坏 死 细胞坏死便可以将膜型的 IL 1 转为释放型 发挥与膜型 IL 1 不同的功能 从而产生对炎性因 子网络不同的调控作用 同时影响到肝细胞的生物 学行为 IL 1 阻断剂 anakinra IL 1Ra canakinumab 抗 IL 1 的抗体 及 rilonacept 二聚体融合蛋白 由 IL 1R 的胞外部分配体 结合结构区和 IL 1RAcP 呈线性连接至 IgG 的 Fc 部分组成 可用于多种转 移性疾病的治疗 Anakinra 被批准用于治疗慢性炎 性疾病 包括类风湿性关节炎 12 和全身型幼年特 发性关节炎 13 Anakinra 还被成功用于治疗巨淋巴 结增生症 14 和多发性骨髓瘤 15 在转移性疾病的 治疗中使用 IL 1 阻断剂有两个很重要的原因 一方 面 上述药物没有相关器官毒性 胃肠不适或血液 学异常 另一方面 不同于 TNF 阻断剂 IL 1 阻 断剂虽然会引起常规细菌和上呼吸道感染 但引发 感染的机率较小 由于 IL 1 阻断治疗的安全性 这 三种药物被鼓励用于多种临床试验 因为 IL 1 在血 管生成中有非常重要的作用 NIH 正尝试将 anakinra 用于黑色素瘤的治疗 16 IL 1 调节多种细胞在肿瘤 微环境中的作用 并与 VEGF 相互作用诱导并维持 肿瘤介导的血管生成 因此 中和 IL 1 作用于致癌 细胞和肿瘤诱导的血管生成从而抑制肿瘤的生长和 侵袭 2 IL 12家族 IL 12 家族是一种以异二聚体形式共价结合的 细胞因子家族 包括 IL 12 IL 23 IL 27 和 IL 35 IL 12 家族成员在 T 细胞的分化 维持 功能调控 方面有着重要的作用 近年来大量研究认为 IL 12 家族在肿瘤的发生 发展中具有至关重要的作用 2 1 IL 12 IL 12 是由 p35 和 p40 两条肽链组成的异二聚 体分子 主要由活化的抗原提呈细胞 APCs 产生 IL 12 是 Th1 型细胞因子介导的 在肿瘤免疫和炎 症免疫中发挥作用的最重要细胞因子 17 IL 12 能 够活化细胞毒性 T 细胞 刺激 T 细胞和 NK 细胞产 生 IFN IL 2 TNF 等 多 种 细 胞 因 子 上 调 MHC I II 类分子等 促进 DC 和巨噬细胞的成熟和 活化 并可反馈性上调 IL 12 的产生 18 IL 12 可 以通过抑制 TGF VEGF MMP9 间接抑制肿瘤 血管的形成