凝血系统与凝血相关性疾病参考课件

1 凝血系统与凝血相关性疾病 2 正常止血 凝血和抗凝机制 维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平衡的结果 维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常 1 血管内皮细胞2 血小板3 凝血系统4 抗凝系统5 纤溶系统 3 血管的止血功能 毛细血管和小动静脉受损的血管胶原组织激活血小板使其聚集释放受损的血管产生组织因子启动外源性凝血途径神经轴突反射使血管平滑肌收缩 4 血管内皮细胞 内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白 组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达 参与调节血栓形成或血栓溶解 内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触 防止内凝血系统的激活 血栓调节蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用 5 血管内皮细胞的功能 分泌粘连复合物保持血管完整性产生内皮素使血管收缩vwF因子促进血小板粘附保护VIII因子活性合成分泌纤溶酶原活化剂抑制物而抑制纤溶生成释放前列环素抗血栓 6 血小板 血小板止血的两个阶段初期止血功能 受损部位的血管发生收缩 局部血流变慢 血小板在vonwillebrand因子 vWF 的存在下粘附在暴露的内皮下组织 为凝血酶或胶原激活分泌释放ADP和花生四烯酸代谢产物 TXA2引起血小板的聚集 纤维蛋白原也参与其中形成白色血栓 二期止血功能 血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有 内源性凝血因子 功能 表面磷脂的促凝活性等 7 血小板 血小板止血 正常血小板表面主要由细胞外衣和细胞膜组成 细胞外衣是许多血小板膜受体 如肾上腺素 胶原 凝血酶等 所在部位 细胞膜主要是膜蛋白和膜脂质组成 膜脂质中的磷脂酰丝氨酸 PS 可能是血小板的第3因子 PF3 膜蛋白主要由糖蛋白 GP 组成 其中GPIa IX复合物与血小板粘附功能有关 GPIIb IIIa复合物与血小板聚集功能有关 1 粘附功能血管损伤破坏了内皮细胞的完整性 血液中的血管性血友病因子 vWF 内皮下胶原组织与GPIa IX复合物结合 产生粘附反应 8 血小板 2 聚集功能在Ca2 存在的条件下 激活的血小板的GPIIb IIIa复合物与纤维蛋白原 Fg 结合 血小板发生聚集 3 释放反应肾上腺素 凝血酶 胶原等诱导物促使血小板储存颗粒释放 4 促凝功能PF3参与因子IXa VIIIa Ca2 复合物和因子Xa Va Ca2 复合物的形成 分别参与因子X和凝血酶的生成 血小板血栓作为一个催化表面 激活凝血因子 最大程度启动凝血过程 9 凝血因子和凝血途径 I XIII因子 VI因子即为活化V因子均为蛋白质 多数在肝脏合成II VII IX X为维生素K依赖性凝血因子III因子为组织因子 存在于组织或组织液中凝血途径内源性外源性在体内 血液凝固受到严格的调控 首先 由受损组织中的物质来启动血液凝固 而且只有在由活化的血小板提供的磷脂表面上才能被有效的激活 以确保血液凝固只发生在受损伤的局部而不至于引起非损伤部位的血栓形成 其次 通过TFPI 蛋白C系统和抗凝血酶系统控制着凝血的速度和程度 10 凝血系统 内凝血系统各种启动凝血所需因子均存在血液中 因子 接触异常表面后被激活 再依次激活因子 在因子 磷脂和钙的参予下 因子 激活因子 在因子 磷脂和钙的参与下 因子 将凝血酶原转变成凝血酶 凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白 并激活因子 后者使纤维蛋白变稳定 11 内源性凝血系统 IntrinsicPathwayforBloodClotting 高分子激肽原前激肽释放酶 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝块 a a a Ca2 a Ca2 凝血酶原 凝血酶 凝血酶原激活物 a Ca2 血管内皮损伤接触胶原 Ca2 纤维蛋白原 Ca2 a 12 凝血系统 外凝血系统受损组织释放组织凝血活酶 III因子 进入血中 激活因子 因子 又激活因子 进入上述共同途径 因子 将凝血酶原转变成凝血酶 凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白 并激活因子 13 外凝血系统 组织因子是凝血的启动物质 TF在功能上即是FVII 代表凝血因子 VII为罗马数字 与FVIIa 代表已被激活FVII 的受体 又是FVIIa催化活性的必需辅因子 FVII可被FXa FIXa FXIIa 凝血酶 缓激肽 K 等激活成VIIa 首先是启动阶段 当血管受损后 暴露的TF可与FVII或FVIIa结合 提供凝血反应的催化表面 在因子TF VIIa Ca2 复合物的作用下 激活FX和FIX 从而启动组织因子途径 外在途径 FXa能迅速将凝血酶原转化为凝血酶 但由于组织因子途径抑制物 TFPI 的存在 外在途径的作用是短暂的 只能形成微量凝血酶 14 外凝血系统 然后是放大阶段 由外在途径生成的微量凝血酶激活血小板和FV FVIII FXI FIXa和FXIII激活大量的FXa生成 加上FVa加速凝血酶原和FX的活化 生成足量凝血酶 凝血酶使纤维蛋白原不断转化成纤维蛋白 逐渐形成凝血块 最后凝血酶和Ca2 激活FXIII FXIIIa FXIIIa和Ca2 使可溶性的纤维蛋白单体 SFM 发生交联 生成不溶性纤维蛋白 15 外源性凝血系统 ExtrinsicPathwayforBloodClotting 组织因子 凝血酶原激活物 凝血酶原 凝血酶 a a Ca2 组织损伤 Ca2 a Ca2 纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝块 a Ca2 a 16 抗凝系统 循环中有三大主要的抗凝系统 抗凝血酶 AT 硫酸肝素系统和蛋白C系统以及组织因子途径抑制剂 TFPI 途径 17 TFPI对炎症的抑制作用 TFPI是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物 TFPI通过抑制白细胞的激活 来减轻Sepsis中血管的损伤以及凝血功能的异常 18 组织因子途径抑制物TissueFactorPathwayInhibitor TFPI 19 蛋白C系统ProteinCSystem 20 活化蛋白C的抗炎作用 APC的输入能阻断大肠杆菌性败血症中DIC的致死性作用 APC和内皮细胞蛋白C受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应 21 抗凝系统 AT III 对于凝血过程而言 AT 是一个丝氨酸蛋白酶抑制物 能够灭活凝血酶 因子 a 因子 a以及F a TF 为抗凝系统最重要的因子 22 AT 对炎症反应的抑制机制 AT 可以灭活靶酶活性中心 防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触 从而限制粘附分子 细胞因子以及介质如血小板活化因子 PAF 的表达 AT 与葡胺聚糖结合 可诱导PGI2形成增加 PGI2可抑制细胞因子的合成 抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用 包括白细胞的粘附 改变血管壁的通透性 23 AT 对炎症反应的抑制机制 AT 与某些细菌毒素 如内毒素 均可与细胞表面葡胺聚糖结合 故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应 AT 是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂 这些溶酶体蛋白酶在Sepsis时血浆浓度明显增高 24 抗凝血酶 和肝素Antithrombin Heparin 25 纤溶系统 纤溶酶原被内皮细胞释放的tPA激活产生纤溶酶 裂解纤维蛋白而溶解血栓 抑制tPA的是PAI 抑制纤溶酶的是 抗纤溶酶等 26 受损组织 内皮细胞 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白 原 纤维蛋白降解产物 激肽释放酶 尿激酶原 尿激酶 组织纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制物 纤维蛋白溶解 Fibrinolysis a 前激肽释放酶 27 凝血检测 PT APTT测定是外源性及内源性凝血系统的过筛试验 特别对血液病 DIC 脑出血 肝病 急慢性感染 脑梗塞 心肌梗死等等病例的试验很有临床意义 又是外科手术全筛查的主要项目检查之一 另外还是口服抗凝药物治疗监测的首选指标 28 凝血检测 PT是反映外源性凝血系统功能的指标 PT缩短见于先天性因子V增多症 口服避孕药 高凝状态和血栓性疾病等 PT延长见于先天性因子 缺乏症和低 无 纤维蛋白原血症 获得性见于DIC 原发性纤溶 维生素K缺乏症 肝脏疾病 血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂 肝素和FDP等 29 凝血检测 APTT是反映内源性凝血系统功能的指标 APTT缩短见于高凝状态和血栓性疾病 APTT延长见于内源性凝血系统凝血因子水平降低或缺乏 纤溶活性增强和血循环中有抗凝物质 30 凝血检测 TT是反映血浆内纤维蛋白原水平及血浆中肝素样物质的多少 前者增多和后者减少时TT缩短 否则延长 31 凝血检测 Fg是参加止血 血栓形成的主要物质 纤维蛋白凝块又是血栓的主体 由于其分子量比较大 且易在血液中形成网状结构 所以又与血浆粘度有密切关系 Fg增高时血液粘度增大 产生血栓的可能性也加大 在动脉壁受损和动脉粥样硬化 AS 时 Fg可在其表在上沉积 Fg是血栓性疾病独立的危险因素 32 凝血检测 一般地 认为达到以下程度时有意义 PT超过正常对照3秒以上有意义APTT超过正常对照5秒以上有意义TT超过正常对照3秒以上有意义 33 创伤性凝血功能障碍 创伤病人凝血功能障碍的发病机理较复杂 准确的原因很难确定 倾向于多因素所致 创伤病人凝血功能障碍主要原因为失血 凝血因子和血小板消耗 稀释和功能障碍 纤溶亢进 低温以及低钙等 组织破坏 缺氧和休克激活凝血系统 同时激活纤溶系统 有报道严重创伤凝血功能障碍与感染性休克时的凝血紊乱相似 均存在凝血和纤溶的激活以及纤溶抑制 临床研究也发现 严重创伤及大手术后血液处于高凝状态的危重患者 易发生弥散性血管内凝血 DIC 急性呼吸窘迫综合征 ARDS 甚至多器官衰竭 MOF 国内外研究表明 创伤早期处于高凝状态 提示正常的凝血和纤溶系统不断激活导致了凝血因子和血小板进行性消耗 而不断的出血使循环中的止血成分逐渐耗尽 最终出现低凝状态 34 创伤性凝血功能障碍 凝血因子和血小板浓度减少有报道严重创伤病人出现血小板减少的发生率达41 而血小板减少是创伤病人的危险因子 在创伤复苏过程中输注大量的晶体和胶体液体 稀释了血小板和凝血因子的浓度 接受大量输血的病人一般都存在血小板减少 被认为是凝血功能障碍的主要原因 尽管血小板存在于整个血液中 但是在4C保存时血小板严重受损 保存的血小板在输血后很快从循环中消失 当前临床创伤输血中 广泛进行浓缩红细胞输注 RBC 它缺乏血小板和凝血因子 因此在大量输注RBC后 出现血小板减少和低于正常水平的凝血因子 35 创伤性凝血功能障碍 1 6急性失血对凝血功能的影响红细胞对凝血功能的特殊效应目前不清楚 试管试验显示红细胞膜含有弹性酶 能激活因子IX和作为凝血的触发机制 急性减少志愿者红细胞比积 可导致可逆的血小板功能障碍 但是Iselin等人单独减少红细胞比积 用血栓弹性描记法未发现明显的凝血功能变化 对战争中创伤病人的研究发现 严重急性失血后常激发凝血功能紊乱 对于创伤病人单纯急性红细胞丢失的研究 因为伦理道德的不允许 目前没有相关资料 36 创伤性凝血功能障碍 大量输血对凝血功能的影响 过去输血主要为全血 现代输血以成分输血为主 在发达国家 大多数全血在18 24小时被分离成红细胞 血小板和血浆 一些血液中心在2 4oC时制备冷沉淀 成分输血最大限度的利用了血资源 避免了一些附加成分带来的有害作用 比如给贫血病人输RBC避免了输全血时血浆反应 如TRALI 输血相关肺损伤 以及抗HLA和淋巴细胞抗体 37 临床常用凝血制品 冷沉淀物为一种富含因子VIII VWF 纤维蛋白原 纤维连接蛋白 凝血因子 的一种血浆制品 每袋冷沉淀是由400ml全血制成 体积为25ml 5ml 袋 其中主要含有 80IU的因子 纤维蛋白原 150mg以及血管性血友病因子 纤维粘连蛋白 凝血因子 等 可用于血友病甲 血管性血友病 低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症的治疗 38 临床常用凝血制品 冷沉淀 适应症 1 先天性或获得性纤维蛋白原缺乏症 对严重创伤 烧伤 白血病和肝功能衰竭等所致的纤维蛋白缺乏 输注冷沉淀可明显改善预后 2 先天性或获得性凝血因子 缺乏症 由于冷沉淀中含有较丰富的F 故常用作F 浓缩剂的替代物 3 血管性血友病 vWD 血管性血友病表现为血