2009,3,4天然药物化学.ppt

苯丙素类Phenylpropanoids 第三章 一 概述 二 苯丙酸衍生物 三 香豆素Coumarin 第三章苯丙素类 概念 苯丙素是天然存在的一类含有一个或几个C6 C3基团的酚性物质 常见的有苯丙烯 苯丙酸 香豆素 木脂素等 广义的讲 黄酮类也是苯丙素的衍生物 大多数的天然芳香化合物生源由此而来 香豆素类 1分子C6 C3单元 木脂素类 2分子C6 C3单元 木质素类 多分子C6 C3单元 黄酮类 C6 C3 C6单元 另章介绍 取代方式 在苯核上常有羟基和烷氧基取代 有时会有烷基取代 生源 是由莽草酸 shikimicacid 通过芳香氨基酸 苯丙氨酸或酪氨酸 合成而来 一 概述 一 概述 丁香酚 细辛醚 细辛醚 苯丙烯 紫丁香苷 苯丙醇 桂皮醛 苯丙醛 咖啡酸阿魏酸丹参素 苯丙酸 一 概述 二 苯丙酸衍生物 三 香豆素Coumarin 第三章苯丙素类 植物中存在的苯丙酸类成分主要是桂皮酸的衍生物 有四种羟基桂皮酸在植物中是广泛存在的 1对羟基桂皮酸R1 HR2 H p hydroxycinnamicacid 2咖啡酸 caffeicacid OHH3阿魏酸 ferulicacid OCH3H4芥子酸 sinapicacid OCH3OCH3至少还有六种桂皮酸衍生物 但较少见 如异阿魏酸 isoferulicacid 邻羟基桂皮酸 o hydroxycinnamicacid 对甲氧基桂皮酸 p methoxycinnamicacid 等 二 苯丙酸衍生物 苯丙酸类化合物常与不同的醇 氨基酸 糖或有机酸等结合成酯存在 其中一些化合物还有较强的生理活性 绿原酸 chlorogenicacid 绿原酸是3 咖啡酰奎宁酸 存在于很多中药如茵陈 金银花中 是其抗菌 利胆的有效成分 中华人民共和国药典一部 2000版 中收录的金银花 其含量测定方法是以绿原酸为对照品进行HPLC测定 同样 药典收录的复方制剂 双黄连口服液 是由金银花 黄芩和连翘组成的复方 其鉴别项中即以是否含的绿原酸作为鉴别金银花的依据 除此以外 常见含有苯丙酸成分的中药还有升麻 含阿魏酸等 茵陈 含绿原酸 及川芎 含阿魏酸 等 二 苯丙酸衍生物 一 概述 二 苯丙酸衍生物 三 香豆素Coumarin 第三章苯丙素类 香豆素是具有苯骈 吡喃酮母核的一类化合物的总称 在结构上可看作顺式邻羟基桂皮酸失水而成的内酯 香豆素类化合物也广泛分布于植物界 只有少数来自动物和微生物 在伞形科 豆科 芸香科 茄科和菊科等植物中分布更广泛 其中被药典收载的有秦皮 白芷 独活 前胡 菌陈 补骨脂等 在植物体内 香豆素类化合物常常以游离状态或与糖结合成苷的形式存在 大多存在于植物的花 叶 茎和果中 通常以幼嫩的叶芽中含量较高 三 香豆素Coumarin 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 前已述及 香豆素在植物体内是由桂皮酸经氧化 环合而成 教材P111给出了香豆素在体内的衍生过程 从图中可以看出 几乎所有的香豆素都含有7 氧取代基 同时7 氧代使得6 和8 位电子云密度增大 易于被亲电的异戊烯基进攻 从而在6 或8 位形成异戊烯基取代 并进一步环合成新的含氧环 据此 我们常把香豆素类化合物进一步分成下列几个类型 1简单香豆素 只在苯环上有取代基 常为羟基 甲氧基 亚甲二氧基和异戊烯基等 其中7 位总为含氧取代 6 位和8 位接异戊烯基较多 ex 广泛分布于被子植物各科如芸香科 菊科 茄科 豆科等多种植物的七叶内酯 亦称秦皮乙素 esculetin 及其葡萄糖苷七叶苷 亦称秦皮甲素 esculin 药理实验证实二者均具有抗炎 镇痛和抗菌活性 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 ex 伞形科植物欧前胡 尹波前胡 Peucedanumosthruthium 根状茎中的王草质 ostruthin 6位含有两个异戊烯基的十碳链 该化合物具抗细菌和抗真菌作用简单香豆素一般在7位接含氧取代基 而异戊烯单元则存在于6位或8位 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 2呋喃香豆素 苯环上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成呋喃环 成环后常伴随着失去3个碳原子 分为线型 linear 和角型 angular 两种 存在于豆科植物粉绿小冠花 Cornillaglauca 种子 补骨脂 Psoraleacorylilolia 果实中的补骨脂内酯 是线型呋喃香豆素 可作为皮肤科用药 有光敏作用 注射或内服 再以长波紫外线或日光照射 可使受照射处皮肤红肿 色素增加 适用于白癜风 牛皮癣及斑秃 在紫外线存在时 可引起DNA合成损伤 另外还具有止血 抗菌等作用 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 存在于伞形科植物如牛防风的根和白芷属一些植物果实中的茴芹内酯 pimpinellin 是角型呋喃香豆素 为结核菌抑制剂 可抑制结核分支杆菌的生长 3吡喃香豆素 苯环上的异戊烯基与邻位酚羟基环合而成2 2 二甲基 吡喃环结构 形成吡喃香豆素 也分为线型 linear 和角型 angular 两种 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 存在于芸香科植物美洲花椒树皮 芸香根 柠檬根等中的花椒内酯 xanthyletin 具解痉作用 还有抗癌和抗菌活性 体外对培养的人的宫颈癌Hela细胞的抑制作用 该化合物为线型吡喃香豆素 存在于伞形科植物岩风和黄盔芹的根中的化合物黄盔芹素 xanthogalin 是一个角型吡喃香豆素 在吡喃环上还接有一个异戊烯取代基 该化合物能使胆固醇引起动脉粥样硬化的家兔的动脉压一时性下降和心率减慢 并有舒张血管及解除外周血管和小肠痉挛的作用 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 其它香豆素 在 吡喃酮环上有取代基 C3 C4上常有苯基 羟基 异戊烯基等取代 教材P118亮菌甲素 得自于白蘑科真菌假蜜环菌菌丝体 对胆道系统的压力起到很好的调节作用 使胆汁能顺利地排出 对一些胆道运动障碍的疾患 胆道内小的结石 胆管及胆囊的炎症 能起良好的作用 临床效果良好 海棠果内酯 得自藤黄科植物海棠果 具有抗炎活性 还有抗关节炎作用 逆没食子酸 又称鞣花酸 得自大戟科 胡桃科 蔷薇科等多种植物 也常以游离态或结合态存在于许多植物的虫瘿或叶子中 为止血剂 有兴奋子宫的作用 对妊娠8 12 16天的小鼠 静脉注射1 2mg kg时 可增加流产的发生率 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 其中4 7 二羟基香豆素易发生互变异构形成2 7 二羟基色原酮 三 香豆素 一 香豆素的结构类型 1性状天然的香豆素多有完好的结晶 大多具香味 小分子的香豆素有挥发性 能随水蒸气蒸出 并能升华 但香豆素的苷则多无香味和挥发性 亦不能升华 2溶解度游离香豆素一般不溶或难溶于水 可溶于沸水 易溶于苯 乙醚 氯仿和乙醇等有机溶剂 香豆素苷能溶于水 醇 难溶于乙醚 苯等低极性有机溶剂 3荧光香豆素类在可见光下为无色或浅黄色结晶 在紫外光下可见蓝色荧光 7 位导入羟基后 荧光增强 甚至在可见光下也能看到荧光 一般香豆素遇碱后荧光加强 7 羟基香豆素在8 位引入羟基 荧光则消失 香豆素荧光与结构之间的关系尚不清楚 三 香豆素 二 香豆素的理化性质 下列化合物荧光最强的是 4内酯性质和碱水解反应 三 香豆素 二 香豆素的理化性质 顺式邻羟基桂皮酸不稳定 但一些特殊结构的香豆素却能形成稳定的顺式邻羟基桂皮酸衍生物 三 香豆素 二 香豆素的理化性质 内酯环的性质 碱水解 长时间加热 香豆素顺邻羟基桂皮酸盐反邻羟基桂皮酸盐 S水小 S水大 加酸不可逆 应用 碱溶酸沉法提取香豆素碱溶酸沉法提取香豆素注意 加热时间不宜太长不能与浓碱共沸 裂解 酚类或酚酸 侧链有酯键的不宜 碱水解 5显色反应 1 异羟肟酸铁反应 内酯的显色反应碱性条件下 香豆素内酯开环 并与盐酸羟胺缩合成异羟肟酸 再在酸性条件下与三价铁离子络合成盐而显红色 2 与酚类试剂的反应具有酚羟基 可与FeCl3试剂产生颜色反应 若酚羟基的对位未被取代 或6 位上没有取代 其内酯环碱化开环后 可与Gibb s试剂 Emerson试剂反应 机制如下 三 香豆素 二 香豆素的理化性质 Gibb s反应 符合以上条件的香豆素乙醇溶液在弱碱条件下 2 6 二氯 溴 醌氯亚胺试剂与酚羟基对位活泼氢缩合成蓝色化合物 Emerson反应 符合以上条件的香豆素的碱性溶液中 加入2 的4 氨替比林和8 的铁氰化钾试剂与酚羟基对位活泼氢缩合成红色化合物 三 香豆素 二 香豆素的理化性质 显色反应 反应类型反应试剂反应特点鉴别特点鉴别意义 异羟肟酸铁反应盐酸羟胺 Fe 红色络合物内酯结构内酯环有无 三氯化铁反应Fe Cl3溶液绿色 墨绿色酚羟基酚羟基有无 Emerson反应4 氨基安替比林红色同上同上铁氰化钾 OH Gibb s反应2 6 二氯苯醌蓝色酚羟基对6 有无取代氯亚胺 OH 位无取代 香豆素显色反应鉴别特点和意义 哪些化合物能发生三氯化铁反应反应 哪种化合物能发生Gibb s反应 双键的加成反应 顺序 非共轭的侧链双键 呋喃环或吡喃环双键 C3 C4双键 氧化反应 高锰酸钾 C3 C4双键断裂 水杨酸的衍生物铬酸 侧链 苯环 醌式结构 吡喃酮环不氧化臭氧 侧链双键 呋喃环或吡喃环双键 C3 C4双键 一般利用香豆素的溶解性 挥发性及具有内酯结构的性质进行提取分离 1系统溶剂法 常用石油醚 苯 乙醚 EtOAc 丙酮和甲醇依次萃取 2水蒸气蒸馏法 适用于具有挥发性的小分子香豆素 3碱溶酸沉法 香豆素类化合物多呈中性或弱酸性 所以常与中性 弱酸性杂质混在一起 可利用内酯遇碱能开环溶解 加酸又环合沉淀的特性加以分离 4色谱分离法 三 香豆素 三 香豆素的提取分离 按题意填空 1 极性 2 色谱分离 乙酸乙酯洗脱分布收集回收溶剂 IIIIII 硅胶色谱 1紫外光谱香豆素274nm284nm311nm 苯环引起 不饱和内酯引起 黄酮250 285nm304 350nm 苯甲酰系统引起 桂皮酰系统引起 2红外吸收光谱香豆素的红外吸收和 吡喃酮相似 与芳环共轭的 吡喃酮的羰基多位于 1695 1725cm 1 与羰基共轭的双键峰多位于1625 1640cm 1 C1位氧原子所形成的C O键的吸收多位于1260 1280cm 1 另外 由于具有芳环结构 故在1500 1600和700 900cm 1之间有苯环的特征吸收峰 如果有羟基取代 则在3200 3600cm 1有羟基的特征吸收峰 三 香豆素 四 香豆素的波谱学特征 3质谱有较强的分子离子峰 基峰通常是失去CO的苯并呋喃离子 简单香豆素和呋喃香豆素的分子离子峰经常是基峰 香豆素类化合物的质谱图中都有连续脱CO的碎片离子峰 含氧取代基越多 脱CO的峰越多 7 甲氧基香豆素的分子离子峰是基峰 由于具有甲氧基 因此形成了 M CO CH3 峰 三 香豆素 四 香豆素的波谱学特征 三 香豆素 四 香豆素的波谱学特征 4核磁共振谱受内酯羰基吸电子共轭效应影响 3 6 8 H信号位于较高场 4 5 7 H信号位于较低场 7 位有氧取代时 由于其供电子共轭效应 使得C 3的电子云密度增大 3 H的化学位移向高场位移 7 氧代 8 烷基取代的香豆素与7 氧代 6 烷基取代的香豆素 利用两个芳香质子的信号是可以区别的 如下表示 呋喃环质子 AB系统 dd 6 70 7 20 1H d J 2 0 2 5 7 50 7 70 1H d J 2 0 2 5 香豆素类化合物1H NMR谱上具有鉴别特征的典型信号 1 3 4 位无取代香豆素类成分 H 3 H 4构成AB系统 以一组dd 峰出现 偶合常数较大 J 9 5Hz 由于受羰基吸电共轭效应的影响 H 4位于较低场 化学位移较大 7 50 8 20 芳环质子H 5 1H s H 8 1H s 7 OH香豆素H 5 1H d J 8 0 低场 H 6 1H dd J 8 0 2 0 高场 H 8 1H d J 2 0 高场 5 7 二取代香豆素H 6 H 8分别呈现d峰 J 2 0 2 5 小 间偶 6 7 二取代 线型呋喃和线型吡喃 H 5 H 8分别呈现s峰7 8