第二章药效学PPT课件

第二章药物效应动力学 目的要求 1 掌握药物的治疗作用和不良反应 2 掌握药物的量效关系 3 了解药物的作用机制及受体理论 第一节药物作用的基本规律 药物作用的性质和方式 药物作用的选择性和两重性 一 药物作用的性质和方式 作用 初始作用效应 药物作用的结果例 肾上腺素作用 激动 受体效应 心率加快血压升高 一 药物的作用与效应 一 药物作用的性质和方式 兴奋抑制化疗补充 二 药物作用的基本表现 1 兴奋作用 excitation 功能提高 兴奋 功能正常 功能降低 咖啡因 2 抑制作用 inhibition 功能降低 抑制 功能正常 功能亢进 安定 3 补充治疗 机体缺乏了一些东西 使器官功能异常 例 贫血 缺铁或叶酸 补充 硫酸亚铁 叶酸 4 化疗 用化学药物抑制杀灭病原体 细菌 真菌 寄生虫肿瘤细胞 三 药物作用的方式 局部作用全身作用直接作用 强心间接作用 利尿 硫酸镁 阿司匹林 强心苷 二 药物作用的选择性 选择性 组织器官对药物的敏感性或亲和力敏感性高 亲和力高 选择性高 针对性高 作用面窄敏感性低 亲和力低 选择性低 针对性低 作用面广 三 药物作用的两重性 两重性 治疗作用 效果 不良反应 如阿托品 缓解胃肠道平滑肌痉挛 治疗内脏绞痛 治疗作用 抑制腺体分泌 口干 不良反应 一 治疗作用 1 对因治疗 2 对症治疗 消除病因 大叶性肺炎 肺奈瑟菌感染 青霉素 改善症状 大叶性肺炎 高热 对乙酰氨基酚 符合用药目的 达到防治疾病的作用 二 不良反应 定义 不符合用药目的 给病人带来痛苦和不适的作用 7 三致反应 1 副反应 副作用 定义 在治疗量下 与治疗目的无关的反应 可预知 难避免 副作用与治疗作用 肠绞痛 治疗作用 可相互转化 如阿托品 松弛平滑肌 抑制汗腺分泌 便秘 副作用 皮肤干燥 副作用 盗汗 治疗作用 2 毒性反应 定义 剂量过大或使用时间过长 对机体组织器官产生严重的损害 可以预知和应该避免的 控制用药量及使用时间 慢性 发生慢 肝 肾 骨髓 内分泌功能损害 异烟肼氯霉素 3 变态反应 原因 药物本身 药物的代谢产物或药剂中的杂质 抗原或半抗原 过敏 不正常的免疫反应 也称过敏反应 轻 皮疹 药热 青霉素 磺胺 重 过敏性休克 青霉素 AD GCS抢救 皮试 过敏体质病人多见 分型 I II III IV型 4 特异质反应 有的病人对某些药物的反应特别敏感 用了这种药物出现与正常人不一样的反应 原因 遗传所致 蚕豆病 溶血性贫血 先天性6 G PD缺乏 蚕豆 磺胺类药物 停药后 血药浓度下降到最低有效浓度以下时 对机体产生的药理效应 5 后遗效应 安定 6 继发反应 药物的治疗作用所引发的不良后果 广谱抗生素 二重感染 头孢菌素类 包括致癌 致畸 致突变 抗肿瘤药免疫抑制剂反应停 6 三致反应 西德 6000 8000个 日本 1000个 第二节药物量效关系 一 量效关系 一 概念 在一定的剂量范围内 药物剂量与效应成正比关系 称为量效关系 用量效曲线来表示 剂量 D 效应 E 1 量 药物的剂量 最小有效量 阈剂量 刚能引起效应的剂量或浓度 最小中毒量 出现中毒反应的最小剂量 极量 药典规定临床上允许使用的最大治疗量 烈性或有毒 小于最小中毒量 治疗量 大于最小有效量而小于最小中毒量 极量 的剂量范围 常用量 临床上常用的治疗量 最小有效量 最小中毒量 治疗量 常用量 最小致死量 极量 2 效 药物作用所产生的效应 根据所观察指标的不同 分为 量反应 质反应 1 量反应与质反应 量反应 可以用数量的分级 高低或多少来表示 称为量反应 如心率 血压 尿量等值 剂量 D 效应 E 量反应的量效曲线 量反应的量效曲线 质反应 药理效应用有或无 阳性或阴性表示 称为质反应 1 量反应与质反应 2 如死亡 睡眠 麻醉等出现或不出现 质反应的量效曲线 量效曲线 三 量效曲线中的几个特定位点 1 半数有效量 能够引起量反应中50 最大效应 ED50 EC50 2 半数致死量 半数中毒量 引起一半动物死亡或中毒的剂量或浓度 LD50 TD50 2 效能 药物产生最大效应的能力 称效能 Emax 增加药物的剂量不再引起效应的增加 剂量 D 效应 E Emax 3 强度 效价 指药物产生同一效应 1 2Emax 时所要的剂量大小 剂量越小 浓度越低 强度或效价越大 效应 剂量 环戊噻嗪 效能与效价区别 反映药物与受体的亲和力大小 反映药物的内在活性 效能 效价 两者之间不能等同 4 治疗指数 T I 药物作用安全性TC50LD50EC50ED50 治疗指数越大 药物越安全 治疗指数 TherapeuticIndex 表示药物安全性 5 安全范围 ED95 TD5之间的距离 距离越大越安全 两个药物的治疗指数一样 安全范围可能不同 最小中毒量LD5 LD1 ED99 最大治疗量ED95 ED99 第三节药物的作用机制 药物 药物化学机体 机体的一系列靶细胞功能或代谢的改变 表现为多方面 特异性作用机制 非特异性作用机制 理化反应 化学或物理作用而产生的药理反应 非特异性作用机制 中和胃酸 H H H OH 胃溃疡 苏打饼干 例 碳酸氢钠 碱性 胃酸 H2O 缓解胃痛 芒硝 硫酸镁 口服肠道难吸收 高渗状态 阻止肠道水分吸收 容积性泻药 H2O H2O H2O H2O 一 作用于离子通道 如钙拮抗剂 二 对酶的影响 如强心苷 三 影响激素或递质释放 如麻黄碱 四 干扰载体转运 如利尿药 五 影响自身活性物质 阿司匹林 六 作用于受体 特异性作用机制 第四节受体理论 receptor 一 概念 1 受体 是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质 能识别体内或外来的化学物质并与之结合 并通过中介的信号转导与放大系统 触发产生一系列生理或药理反应 受体 外来的 药物 内在的 递质或激素 可与 结合 二 特点 1 体内存在着天然的配基 配体 ligand 2 饱和性 3 可逆性 4 高亲和力 1pmol nmo时产生效应 5 结构的专一性 6 立体的选择性 7 区域分布性 8 特异性 9 亚型 三 受体类型 Receptorclasses 1 ligandgatedionchannels ionotropic 2 Intracellularreceptors3 G protein coupledreceptors4 Receptorswithtyrosinekinaseactivity 门控离子通道型受体 离子通道型受体 G蛋白耦联受体 细胞内受体 具酪氨酸激酶活性受体 1 门控离子通道型受体 离子通道型受体 Ligand GatedChannels 配体 N Ach GABA 兴奋性氨基酸 甘氨酸 谷氨酸 天门冬氨酸 4 5个亚单位 肽链 组成 反复4次穿过细胞膜 受体活化离子通道开放膜去极化或超极化 2 G 蛋白偶联受体 Gprotein coupledreceptor 最多 其作用需G 蛋白参与 肽链 7个 螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区 G 蛋白 鸟苷酸结合调节蛋白 细胞膜内侧 由 亚单位组成Gs 激活ACcAMP Gi 抑制ACcAMP 3 具酪氨酸激酶活性的受体 Receptorswithtyrosinekinaseactivity 细胞外段 与配体结合区中间段 穿透细胞膜细胞内段 酪氨酸激酶 配体 胰岛素 胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子 配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应 4 细胞内受体 IntracellularReceptor 配体皮质激素 性激素 甲状腺激素 Vit D IntracellularMechanism Steroid Effect 四 第二信使 SecondMessengers 细胞外信号如何进入细胞内 通过膜上的信号系统 增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 1 cAMP 3 Calcium Phosphoinositides 磷酸肌醇 Well EstablishedSecondMessengers 2 cGMP 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 thyrotropin releasing hormone 酶 脱敏 desensitization 长期用激动药后反应性下降 七 受体的调节维持机体内环境稳定 非特异性脱敏 对某类激动药脱敏后 对其它受体激动药也反应性下降机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节 特异性脱敏 仅对某类激动药脱敏机制 受体磷酸化 受体内移 五 受体的调节 在病理或药物的作用下可发生变化 这种变化称为受体的调节 1 向上调节和向下调节 2 同种调节 3 异种调节 1 向上调节和向下调节 向上调节 长期使用拮抗剂 突然停药 敏感性增高 心得安 受体的数目增加 向下调节 受体的数目减少 长期使用激动剂 异丙肾上腺素治疗哮喘 连续用药后疗效下降 耐受 2 同种调节 配体作用于其特异性受体 使自身的受体发生变化 同种调节 如乙酰胆碱受体 胰岛素受体 3 异种调节 配体作用于其特异性受体 对另一种配体的受体产生调节作用 如 氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节 肾上腺素受体可被甲状腺素 糖皮质激素和性激素所调节 六 受体的作用机制 一 占领学说 三 速率学说 二 修正的受体占领学说 备用受体学说 四 变构学说和能动学说 受体理论 解释药物的作用 机制 以及药物的构效关系 一 占领学说 三 速率学说 二 修正的受体占领学说 备用受体学说 四 二态模型学说 受体理论 解释药物的作用 机制 以及药物的构效关系 K1 D R DR EK2 一 占领学说 1 受体只有与药物结合时才能产生效应 2 效应的强度与被占领的受体数目与正比 3 全部受体被占领时出现最大效应 存在问题 1 完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效 2 药物的效应与占领受体的数目不成比例 主要内容 药物与受体结合产生效应 不仅要有亲和力 还要有内在活性 0 1 二 修正的受体占领学说 备用受体学说 判断两个药物效应强弱 1 当两药的亲和力相等时 其效应强度取决于药物内在活性 即效能 的强弱 2 当两药的内在活性相等时 其效应强度取决于亲和力的大小 亲和力与内在活性 一 药物与受体的结合能力取决于亲和力 亲和力 50 效应时的药物对数剂量的倒数 亲和力相等 内在活性不同 亲和力与内在活性 二 根据药物的亲和力和内在活性 将药物分为四种 1 完全激动药 2 竞争性拮抗剂 3 部分激动剂 4 非竞争性拮抗药 1 完全激动药 药物与受体有较强的亲和力 也有较强的内在活性 1 如异丙肾上腺素 不需要全部占领受体就能产生最大效应 激动药 递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度 激动药 最大效应 2 部分激动剂 和受体有一定的亲和力 也有一定的内在活性 0 1时 与激动药同时存在 当其浓度较低 其效应与激动剂协同 浓度较大与激动药竞争受体而呈现拮抗关系 此时必需增大激动剂的浓度方能达最大效应 因此部分激动剂具有激动和拮抗两种特性 3 竞争性拮抗剂 1 药物与受体有较强的亲和力 但缺乏内在活性 0 2 本身不能引起效应 3 能占据一定量的受体 产生拮抗激动剂的作用 如 心得安 非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist Irreversibleantagonist 在拮抗药作用下 激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 激动药 药物的对数浓度 最大效应 激动剂与拮抗剂 1时 药物为完全激动剂 0 1时 药物为部分激动剂 0时 药物为拮抗剂 三 速率学说 1961年由Paton提出 1 药物的作用并不与被占领受体数量成正比 而是与单位时间内药物的结合速率常数K1和解离速率常数K2有关 2 激动剂 K2大 结合后迅速解离 拮抗剂 K2小 结合后不能立即解离 阻断激动剂的作用 故表现为拮抗 四 二