经皮给药系统详述.ppt

武汉大学药学院李勇 经皮给药系统研究进展 主要内容 经皮给药系统概况经皮给药促渗技术研究进展经皮给药传递系统研究进展中药经皮给药系统研究进展 一 经皮给药系统概况 经皮给药系统定义 经皮给药系统 TransdermalDrugDeliverySystem TDDS 或称经皮治疗系统 TransdermalTherapeuticSystem TTS 是指经皮肤给药 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度 并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用 一般是指经皮给药的新剂型 即皮肤贴片 DermalPatch 经皮给药系统优点 优点 避免药物肝脏 首过效应 胃肠道的破坏作用血药浓度稳定 降低药物毒副作用较长的作用时间 提高生物利用度使用方便 操作简单 减少给药次数等 可以自主给药提高病人依从性 经皮给药系统局限性 虽然透皮给药具有很多的优点 但由于皮肤的屏障作用 并非所有的药物都可以开发成为TTS 一般应满足生物半衰期短 剂量小 一般日剂量10 15mg 分子量小 1000 熔点小 100 适宜PH值 5 9 和溶解度 1mg ml 需长期给药 慢性病 并有足够大的经皮速率 不能刺激皮肤或发生过敏反应 经皮给药系统发展历程 1981年美国上市第一个透皮给药剂型产品 东莨菪碱贴片 西药 迄今在国际医药市场上共推出十几类药物 数十个品种和剂型规格药品 他们在发达国家备受欢迎 目前 已经上市的经皮贴片包括可乐定 芬太尼 尼古丁 硝酸甘油 雌二醇 奥昔布宁 炔雌醇 醋酸炔诺酮 利多卡因 丙胺卡因 丁丙诺啡 东莨菪碱和睾酮等药物 根据药物性质的不同 每一剂量可用1d 7d不等 口服 注射和外用透皮 粘膜 三大给药剂型将形成 三分天下 的市场态势 经皮给药应用 经皮给药在ERT中的应用ERT estrogenreplacementtherapy 雌激素替代疗法已有60年的历史 大量研究表明 ERT对妇女更年期综合症 骨质疏松症 老年性痴呆症 心血管疾病都有防治作用 经皮给药应用 临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50 骨折 骨疏松危险降低60 然而ERT相关的癌变发生率增加一直是影响起普及的重要因素 从长期临床统计结果来看 接受ERT超过10年的患者中 乳腺癌发生的危险有所增加 然而 研究表明雌激素治疗中辅以孕激素可以抑制子宫内膜的增生 并使子宫内膜发生分泌期变化 从而使子宫内膜癌 乳腺癌发生率反而低于没有接受ERT的妇女 同时ERT极大的改善雌激素缺乏妇女的生活质量 相对非ERT使用着 妇女的寿命至少被延长2年 经皮给药系统市场前景 经皮给药系统已成为第三代制剂研究重点之一 美国2002年TDDS销售收入380亿美元 预计2010年可达800 1000亿美元 根据世界医药市场专家的估测 该剂型药品将会有较高的发展速度 年平均增长率达到17 8 到2005年 40 以上的美国制药企业将生产透皮吸收制剂 今后10 15年内 有1 3的现用药将采用透皮吸收制剂 二 经皮给药促渗技术研究进展 皮肤的基本生理结构 经皮渗透吸收途径 化学方法 前体药物 Pro drug 主要通过适当的衍生化改变药物的溶解特性等理化性质 使药物易于渗透进入皮肤 待前体药物进入人体后 再经相应酶的代谢产生活性成分 从而达到治疗目的 化学促渗剂 Chemicalpenetrationenhancer 主要是通过干扰角质层脂质双层结构产生的 即作用在细胞间脂质的极性部分或非极性部分 影响改变角质层的正常结构 增加质脂的流动性 从而提高药物的分配系数 增加渗透量 前体药物 prodrug 前体药物是通过对某些低脂溶性 低渗性药物分子结构的改造 使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体药物 透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物 维生素C 维生素C棕榈酸酯酮洛芬 酮洛芬异丙酯 前体药物 化学促渗剂 传统促渗剂分子量小 在发挥促渗作用的同时 自身也易渗透进入皮肤 引起皮肤的刺激和炎症反应 因此研发一种无药理活性 无毒 无刺激 无过敏的大分子促渗剂显得尤为重要 1 1透皮吸收促进剂 Penetrationenhancer 月桂氮草酮及其同系物有机酸有机溶剂类表面活性剂萜烯类联合应用 桉油 丙二醇薄荷油 氮酮 小分子透皮吸收促进剂 1 2新型脂质体 传递体 transfersomes 变形能力比普通脂质体大5个数量级可穿过自身大小1 5的小孔高度亲水 可顺水化梯度穿透皮肤可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等仍是这项技术需要面对的问题 大分子促渗剂 物理方法 经皮给药系统研究开发中的一个较热的领域是物理促渗方法 即利用机械能量的技术改变皮肤屏障 主要是角质层 或增加药物分子的能量来增加透过皮肤的药物释放量 研究活跃的促渗技术包括离子导入 电致孔技术 超声导入 激光技术 微针装置 无针注射等 离子导入技术 Electrophoresis 利用直流电流 通常小于500mA cm2 将离子型药物经由电极定位导入皮肤 进入组织或体液循环的方法有显著的促透作用药物量消耗大 导入机体的药量相对较小不能精确计算导入量 需要有专门仪器 离子导入技术 离子导入贴片 离子导入贴片离子导入是用利用电场的驱动作用 增加药物的经皮渗透速率的一种方法 在离子导入系统中 一对很接近的电极被置于皮肤上 在皮肤和下面的毛细血管间建立了一个电极电位 离子导入法可有效地扩大能经皮转运的化合物的范围 包括蛋白质类和肽类 因为电流可以被开 关和改变 所以离子导入能被快速发动和取消 使药物的转运被很好地控制和调整 离子导入贴片 美国Vyteris公司开发出一种离子导入贴片 对带正电的药物 Vyteris的贴片包含了一个药物储库 正极 和一个回收储库 负极 一个电池组和微型处理器连接着正极和负极的储库 当贴片被置于皮肤上 电流的开关打开时 带正电的药物分子从正极穿过皮肤到达下面的毛细血管床 药物的释放程度与电流大小成线性相关 也与药物的分子大小和结构 电荷 以及药物浓度 处方中竞争离子 促渗剂和贴片大小等有关 离子导入贴片 美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片E TRANS包括电极 一个电子调控器和一组电池 其中一个电极上有一个药物储库 另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来恢复电化学平衡 其开发的芬太尼E TRANS已在美国获得认证 这套装置使用非常方便 患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻 离子导入贴片 通用医药公司开发的Lectro贴片 具有像磁盘样的形状 直径在3 4厘米 包括一对碳或硅电极 一个药物储库 一个微处理器和一对电池 Lectro贴片设计的核心是它采用交流电 从而可以消除对组织的损害和疼痛 因为当直流电作用于皮肤时 体液中大量的氯离子被正极吸引 在那里形成了盐酸溶液 如果浓度较高就会对皮肤产生损害 同样 钠离子在负极会形成氢氧化钠溶液 对皮肤也有损害 离子导入贴片 第四种离子导入贴片WEDD 是包着电池的一次性离子导入贴片 由美国BirchPoint医药公司研究开发 WEDD贴片设计的核心是有固定输出的电容 超薄电池 这种贴片采用的基材是柔软 透气的纺织品 厚度不超过两毫米 第一代WEDD贴片已经在美国和欧洲上市 用于肌腱炎和滑囊炎等的局部治疗 离子导入贴片 离子导入技术优势 适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式 渐高 渐低 变化或是循环方式 1 4电致孔导入技术 ElectroporationTech 采用瞬时 ms或 s 高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时 可逆的亲水性孔道 增加细胞及组织膜的渗透性 以利于经皮给药的一种技术 电致孔导入技术 电致孔系统 电致孔系统以色列的TransPharmaMedical公司开发的ViaDerm系统使用无线电频率 RF 的交流电在角质层中产生宽约100微米的水性通道 这项技术也是惟一应用无线电频率的交流电转运药物的技术 ViaDerm系统包括一个可重复使用的 手控的电子单元和微电极组 当通道形成的时候 电流自动中断 通道仅仅到达表皮 该公司开发的格拉司琼ViaDerm给药系统 在给药后9小时可达到稳态血药浓度 并可维持24小时 超声导入技术 UltrasonicTech 运用超声波促使药物透过完整的皮肤 而进入组织的方法 通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱 电阻降低 从而降低药物穿透皮肤的阻力 超声停止后 皮肤屏障功能恢复更快 该法选用药物范围广 透药程度更深 超声导入技术 超声介导靶向经皮给药 超声介导靶向经皮给药超声电导靶向经皮给药技术是近年来美国等西方国家兴起的新的药物治疗方法 本技术采用电致孔 超声空化 离子导入等高端物理技术 使药物直达体内病变组织 促进药物向细胞内转运 直接发挥药物治疗作用 被医药界称为第三代给药方法 本方法适应于各类可透皮吸收的化疗药物 不打针 不输液 将化疗药物经皮无创导入瘤体内 使药物只聚集在瘤体内 大大提高靶向瘤体内的药物浓度和存留时间 提高疗效 具有无交叉感染 无创伤 无痛苦 使用方便等优点 广泛应用于肿瘤化疗 癌性止痛等 超声波促渗技术 超声波促渗技术自美国麻省理工学院的三位科学家在1995年首次报道利用低频超声波介导成功地将胰岛素透入皮内后 利用低频超声波介导经皮给药的研究立即引起广泛重视 位于美国马萨诸塞州的SontraMedical公司已将超声波技术用于药物经皮转运 这项技术被称为SonoPrep 该技术采用55千赫兹的超声波 作用15秒钟 超声波可导致组织中产生空泡 从而破坏细胞的脂质双分子层 使角质层上产生微通道 该公司指出 超声波打开的孔道使角质层的运输能力增加了100倍 临床试验中 Sono鄄Prep技术使局部麻醉时间由原来未使用促渗技术的1小时减少到5分钟 超声波促渗技术 激光技术 激光技术激光辅助转运 LAD 技术包括一个电子的 手控的设备 按在皮肤上 暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光 在320例临床实验中 注射前5分钟应用LAD4 的利多卡因 显著降低了注射针头插入的疼痛 除局部麻醉之外 还研究了LAD在疫苗 消炎剂和维生素的转运的潜力 激光技术 微针技术 微针技术微米尺寸的针能够戳入皮肤表面 形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害 体内试验显示 皮肤内插入微针能使小分子药物 大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性 动物实验同样显示化合物经皮运输的大增 包括低聚核苷酸 胰岛素 去氨加压素和人类生长激素 微针装置对于疫苗给药 包括蛋白质和DNA有特别意义 微针装置 微针装置微针阵列贴片的表面是一片微针阵列 每平方毫米约有50针 3毫米 3毫米的有400针 每根针长约150微米 它刚好能穿破表皮而不触及神经 微针可以是硅或中空金属针 药物被涂在微针表面或药物溶液被充填在中空金属针中 这种技术也可以结合离子导入使用 Alza公司开发的微针装置Macroflux适合大分子药物的给药 它可使人生长激素的透皮速率提高100万倍 人体对照研究发现 Macroflux贴片的耐受性很好 在应用部位只有一点点或基本没有红斑 表皮水分丧失测量显示 在贴片去除一小时后皮肤上开放的路径关闭 迄今为止的临床研究显示 现在没有证据证明使用和去除Macroflux贴片后会引起皮肤感染 无针注射系统 JetInj System 利用N2超高速流体通过对固体粒子进行加速使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面 此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内 无针注射系统 无针注射系统 三 经皮给药传递系统研究进展 透皮吸收制剂 透皮吸收制剂一般都有背衬层 含药基质 胶粘剂和保护层等数层结构 按其结构可分为膜控释型 贮库型 骨架型 粘胶分散型 压敏胶基质一般有聚异丁烯类压敏胶基质 丙烯酸酯类压敏胶基质 硅橡胶类压敏胶基质等 脂质体 脂质体具有很好的生物相容性和靶向性 并且有特殊的对经皮渗透的促进作用 将药物包封于脂质体中 即可增