人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南精编版

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南 人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南 草稿 草稿 由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚 形成血栓 严重者可能 发生血栓脱落 造成各脏器血管栓塞 导致偏瘫 失语 下肢动脉栓塞等 甚至 会卡住人工瓣叶 使瓣膜不能开启 导致心衰或猝死 因此 人工心脏瓣膜置换 术后常规要求抗凝治疗 一般生物瓣需 6 个月左右的短期抗凝 而机械瓣必须终 生抗凝 如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症 提高病人生活质量的一 个重要环节 1 抗凝药物的选择抗凝药物的选择 当前使用的抗凝药物主要有三类 1 香豆素类药 华法林 2 抗血小 板类药 潘生丁 阿司匹林等 3 肝素 研究表明 人工心脏机械瓣置换术 后未用抗凝药物者 其栓塞率为 4 病人年 采用抗血小板药物抗凝者 栓塞率 为 2 2 病人年 而采用香豆素类药物抗凝者 栓塞率最低 为 1 病人年 说明 后者抗凝效果最好 因此 目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林 2 华法林的作用机制华法林的作用机制 四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成 其蛋白质分子氨基 末端谷氨酸残基的 羧化需要维生素K参与 含有 羧基谷氨酸残基的凝血因 子才能与Ca2 结合 并通过Ca2 使因子 或 与磷脂结合 然后才能被 活化成有活性的凝血因子 华法林为维生素K拮抗剂 它能妨碍维生素K参与 四种凝血因子转录后分子的修饰 防止谷氨酸残基的 羧化作用 使用华法林后 肝脏仅能合成 四种凝血因子的前体蛋白质 这些 前体蛋白质具有凝血因子的抗原性 而无凝血活性 因此 华法林在体外无抗凝 作用 只在体内有效 服用华法林后 虽然上述四种凝血因子的合成受阻 但体 内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间 华法林的抗凝作用需要等体内原有的 因子 耗竭后才能出现 四种凝血因子的半衰期分 1 别为 6 20 30 45 72 及 76h 服用华法林后至少需要经 36 48h才出现作用 而完全发挥抗凝作用需要 72 96h 一次给药抗凝作用可维持 3 4d 停药后 随 着新的有活性的凝血因子合成 凝血功能也需经多日渐渐恢复 华法林水溶性好 口服后迅速由胃肠道吸收 其生物利用度 95 健康人 于 60 90min 内血浆药物浓度即达到最高峰 华法林半衰期为 36 42h 在服用过 程中 血浆中 97 以上的药物与血浆蛋白结合 并且很快于肝脏聚集 通过不同 代谢方式形成 R 华法林 R W 和 S 华法林 S W 两种同分异构体 在体内 发挥 药理作用的是华法林的游离型 它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由 肾脏排出体外 3 华法林的给药方法 华法林的给药方法 华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种 维持量给药法适用于不需 要紧急抗凝的病人 为术后 1 2 天开始每天用小剂量 2 5 3mg 华法林 2 3 天后 根据检验结果调整用药量 一般 7 14 天后可达到稳定抗凝效果 饱和量给药法 适用于抗凝治疗比较紧迫的病人 为术后 1 2 天开始使用肝素和华法林抗凝 华 法林每天 5 10mg 连续应用 3 天 当 4 5 天后 PT 达到治疗范围时停用肝素 以后华法林改为维持给药 再根据检验结果调整用药量 由于术后早期患者体内 凝血因子仅及正常的 46 62 维持给药量的华法林并无栓塞的危险 而饱和 量给药法可使凝血因子 活性迅速降低 容易引起患者用药过量 在治疗的最初 几天里病人有抗凝出血的危险 所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简 便 我们通常于术后第 1 天或第 2 天病人能进食时 开始每天口服华法林 2 5mg 2 3 天后根据检查结果调整用药量 每 2 天测定 1 次 每次增减 1 4 或 1 3 一般 2 周左右即可达到稳定量 对于术后不能早期进食的病人 术后第 2 天开始使用 肝素抗凝 每次静推 0 5mg kg 每 4 6 小时一次 待病人可进食后 再开始口服 华法林同前 4 抗凝监测抗凝监测 凝血酶原时间 PT 是华法林抗凝最常用的监测方法 它主要反映 四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况 但PT检验过程中因试剂 2 方法 技术等因素会不同程度地影响其准确性 因此根据某次 PT值判断抗凝治 疗不足或过量时须慎重 应参照病人近期内食物结构 患有其它疾病 合用何种 药物 是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析 必要时应重复多次检测 此 外 由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同 导致PT值的参考意义 受到很大限制 例如不同的实验室报道的PT一致 但抗凝强度却有很大不同 或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的PT结果 这使得长 期华法林抗凝的病人因PT测定不确切而致出血或栓塞的危险 1982 年世界卫生 组织建议用国际敏感指数 International sensitivity index ISI 来校正PT值 所得结 果称国际标准比率 International normalized ratio INR 即INR 病人PT 标准 PT ISI 其中ISI越低 试剂越敏感 世界卫生组织推荐的试剂的ISI 1 即 INR PTR PTR 病人PT 标准PT 北美常用的试剂的ISI范围在 2 3 2 6 应用INR 后 不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性 1985 年 国际血栓抗凝协会 和国际血液标准协会联合要求不能再用PT出报告 除非同时出具INR结果 1989 年美国胸外科医师学会 ACCP 推荐 INR3 0 4 5 PTR1 5 2 0 倍于正常 对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准 1992 年又修改 INR 值为 2 5 3 5 随着 机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能 近年来研究表 明 低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高 反而使出血发生 率明显降低 因此 2001 年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病 人宜采用较低强度抗凝 对于主动脉瓣置换病人 INR 为 2 0 3 0 即可 对于二尖 瓣置换病人 INR 为 2 5 3 5 即可 若有左房扩大或伴有房颤 无论主动脉瓣置换 或二尖瓣置换 INR 均为 2 5 3 5 由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞 率 抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞 目前国内多数学者认为机械瓣替换 术后抗凝治疗的 PTR 应控制在 1 5 3 0 之间 主动脉瓣替换者 1 5 2 0 二尖瓣 及双瓣替换者 2 0 2 5 三尖瓣置换者 2 5 3 0 我们也认为对 Carbomedics 双叶 机械瓣置换者 维持主动脉瓣置换在 INR1 4 1 9 之间 二尖瓣置换和及双瓣置 换在 1 5 2 0 之间的抗凝强度对国人较为理想 既可减少出血事件的发生率 又 可避免血栓事件的发生 是一个较安全的范围 此外 有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效 指导用药的 可靠指标 研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物 如凝血酶原 3 F1 2 片段 Prothrombin fragment1 2 F1 2 栓溶二聚体 D Dimer 凝血酶抗凝 血酶复合物 Thrombin antithrombin complex TAT 等对血栓形成有很高的敏感性 和特异性 能够较准确地反映凝血状态 证明这些标志物可以作为 INR 的辅助 监测指标 以增加抗凝监测的准确性和可靠性 减少因抗凝监测不准确而造成的 出血和栓塞 换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少 食欲低下 维生素 K 摄入减少 心功能较差 肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素 病 人对华法林的敏感性增加 易发生出血 因此 术后早期 1 3 月 必须密切监测 抗凝强度 一般开始口服华法令 2 3 天后即应查 INR 或 PTR 每 2 3 天监测一 次 剂量调整期约需 2 周左右 待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为 每周监测一次 1 月后改为每月一次 如连续 2 3 次监测稳定 可改为每 3 个月 一次 1 年后如无异常 可适当延长至每 6 个月一次 对于监测中出现异常结果 者 应立即复查 以排除检查误差 如复查确认异常 应在医生指导下调整药量 重新开始监测抗凝强度 直至再次稳定 抗凝监测从用药的第 2 天开始 1 周 2 3 次 持续 1 2 周 出院后视 INR 值稳定情况 逐次递减 调整华法令用药量应参考每周用药量 每次增减的量不宜 1 周内平均 药量的 15 否则易导致出血 10 每次调整用药量后应维持 1 周 观察其疗效 5 影响华法林抗凝效果的因素影响华法林抗凝效果的因素 5 1 药物的影响 产生干扰的药物 可分为 4 类 1 由于华法林的血浆蛋白结合率很高 如 与其他血浆蛋白结合率也很高的药物 如保泰松 水合氯醛 利尿酸等 合用时 则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆 浓度增高 以致抗凝作用增强 出现出血倾向 2 由于华法林经肝药酶代谢灭 活 如与肝药酶抑制剂 如氯霉素 别嘌呤醇等 合用 其抗凝作用增强 反之 如 与肝药酶诱导剂 如巴比妥类 合用 则其抗凝作用减弱 3 华法林如与抑制凝血 因子合成的药物 如阿司匹林 高血糖素 奎尼丁等 或促进凝血因子代谢的药物 如甲状腺素等 合用 其抗凝作用增强 反之 如与增强抗凝因子合成的药物 如 维生素 K 口服避孕药等 或影响维生素 K 吸收的药物 如考来烯胺等 合用 则 4 其抗凝作用减弱 4 阿司匹林 安妥明等能抑制血小板聚集 与华法林发生协 同作用 导致抗凝作用增强 见表 干扰作用不确定的药物 维生素 C 苯妥英钠 消胆胺 同化激素如苯丙酸 诺龙 去氢甲基睾丸素等 药物干扰的处理 有显著干扰作用的应避免使用 如维生素 K 有的可用替 代药 如用安定取代安眠药 丙磺舒代替别嘌呤醇 需要长期用的如女性避孕药 可在开始加入时 化验几次凝血酶原时间 以决定是否要增加香豆素类用量 停 用后再化验几次凝血酶原时间 以决定是否需要减少香豆素类用量 一般并不复 杂 短期增加某种药物 如感冒药 临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素 则不 必调整香豆素类用量 一般不至于干扰很大 表 增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物表 增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物 增强作用增强作用 减低作用减低作用 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替丁 类固醇 甾类化合物 消炎痛 奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 维生素 K 安眠药 雌激素 口服避孕药 利福平 5 2 华法林药动学和药效学的影响 华法林是立体异构体的消旋混合物 血浆中华法林以 R W 和 S W 两种形式 5 存在 R W 和 S W 在血浆中均与白蛋白高度结合 结合率分别为 97 和 99 二者最初均在肝脏代谢 有不同的代谢途径 他们的游离型抗凝作用各不相同 其中 S2W 的抗凝作用是 R2W 的 4 5 倍 其原因与含有细胞色素 P450 CYP 2C9 基因型病人的 S W 体内代谢弱于 R W 有关 这也部分说明了不同病人间治疗剂 量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因 R W 和 S W 的半衰期分别为 45h 范围 20 72h 和 33h 范围 18 34h 华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对 二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一 5 3 性别 体重及年龄的影响 研究表明在治疗范围内 性别与华法林服用剂量及 PT 间无明显相关 药物 流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重 指 出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素 在治疗范围内 华法林服 用剂量 体重与 PT 之间的相关性无显著意义相关 按年龄段分组 每隔 10 年 30 岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义 P6 0 无症状患者 停华法令 2 天后 仍有 37 的患者 INR 4 0 而口服维生素 K3 与单纯停华法令二者效果无明显差别 Watson 39 测定 64 例心瓣膜置换术后患者的 IN