干燥课件PPT

干燥综合征 Sjogren ssyndrome 泌尿内科 概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析 概述 干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病 由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞 故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病 概述 临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干 眼干外 尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状 其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症 以口眼干燥为主要临床表现 外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病易感人群 年龄40 60岁 男 女为1 9我国患病率0 77 老年人5 临床特点 1 口眼干燥为主要特点2 多系统损害 肺 肝 肾 淋巴系统等病因 1 病毒 EBV CMV HTLV 1 HCV HIV2 遗传 HLA B8 DR3 DW52 DQA1 0501原发性和继发性两类 概述 骨科 风湿免疫科 眼科 血液科 消化科 原发干燥综合征 口腔科 肾内科 呼吸科 涉及多个学科 流行病学 患病率中国 1992年 哥本哈根标准 患病率0 77 圣地亚哥标准 患病率0 29 原发性干燥综合征与HLA的关连 概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析 激活自身免疫反应的环境因素 CMV病毒 SS血清中出现抗体 EB病毒 唾液腺中病毒抗原高表达 逆转录病毒 HTLV 1高表达 抗体阳性 原癌基因 c myc基因的mRNA表达 发病机制 遗传因素 HLA B8 DR3等 自身免疫持久化 B细胞多 单克隆性免疫增殖异常 淋巴细胞 细胞因子和免疫病理损伤 水分子通道蛋白 在外分泌腺中的分布和转运异常 M3型毒蕈碱样受体 抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递 SS患者外周血的免疫异常 高 球蛋白血症多种自身抗体 ANA RF SSA SSB AaFA M3R ect 多克隆免疫球蛋白升高T细胞亚群功能异常NK细胞功能下降B细胞增加 分子水平 细胞水平 免疫异常 免疫功能低下 自身抗体 ANA 抗SSA抗体及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见 另外 抗CCP抗体在原发SS中的阳性率约 4 F 18 M 男性患者SS的诊断更依赖于病理 SS患者唾液腺的免疫异常 CD4 CD45RO T细胞浸润B细胞活化NK细胞自身抗体和免疫球蛋白黏附分子表达增强腺上皮细胞HLA DR表达异常 病毒感染与口干症 携带HLA DQB1 02基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca综合征 基本病理特点 腺体间质的淋巴细胞浸润外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩血管炎 血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出 概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析 原发SS的系统性表现 系统损害阳性率 关节痛94关节炎17肌痛54皮肤血管炎26系统性血管炎13雷诺现象8肺部疾病44肾病8 系统损害阳性率 贫血10白细胞减少42淋巴结病50脾大23恶性淋巴瘤14CNS表现13外周性神经表现15胃肠道表现24 原发SS的首发症状 明显口干 眼干反复腮腺肿痛反复关节炎 关节无畸形WBC PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现本院资料 50 以口干 眼干为首发表现 原发SS的系统性表现 关节炎 非骨质破坏性肺部表现 肺间质纤维化 肺动脉高压血液系统 一系或三系减少肾脏 肾小管功能异常消化系统 自身免疫性肝炎等皮肤 双下肢紫癜 pSS和肾脏损害 肾脏是pSS最常见的受累器官之一 文献报道其发生率为18 4 67 pSS肾脏损害主要表现为 1 间质性肾炎 肾小管性酸中毒 肾性尿崩症 肾钙化 范可尼综合征 肾小管性蛋白尿 2 血管炎 小动脉炎 坏死性小动脉炎 3 肾小球肾炎 膜性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎 局灶节段增生性肾小球肾炎 系膜增生性肾小球肾炎 pSS和肾脏损害 肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒 肾小管性蛋白尿 间质性肾炎 1 1间质性肾炎pSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎 tubulointerstialnephritis TIN 多见于相对年轻的患者 其病理特点为以CD4 T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化 临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿 完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中 distal typeI renaltubularacidosis RTA1 也有少数表现为近端肾小管酸中毒 proximal type11 renaltubularacidosis RTA2 或Fanconi综合征 据报道 RTA在pSS患者中的发病率高达22 30 大多数表现为亚临床的过程 通过酸负荷试验方能确诊 或者仅表现为较轻症状 一般不致发展至肾功能衰竭 尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现 但由于症状较轻 往往容易被忽视 1 1 1低血钾型远端肾小管酸中毒 pSS合并RTA1的发病机制尚不十分清楚 可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉免疫反应 从而引起局部免疫性损害有关 Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制所致 高免疫球蛋白血症可能也有部分作用 而Bae等通过肾组织活检 经免疫组织化学分析后认为 pSS导致RTA1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关 RTAl的临床特征是高氯性代谢性酸中毒 低钾血症 低钙血症 低钠血症 尿液不能酸化等 严重者出现肾结石 肾钙化 肾性尿崩症等 这是因为RTA1系由远端肾小管酸化功能障碍引起 主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子 H 梯度 由于远端肾小管泌氢功能障碍 H 不能排出 使尿PH持续 6 而血呈酸中毒表现 同时K 排泄过多造成低血钾症状 RTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多 肾小管细胞内 小管外间质及小管内结晶沉着 同时酸中毒使能阻止尿结石形成的枸橼酸盐排出减少 尿液偏碱性则易形成钙质沉着和肾结石 因而临床上对肾钙化性结石患者 尤其反复出现者 不能忽视RTA为其常见病因之一 极少数患者甚至可能以RTA1引起的肾钙化作为SS的初发症状 因此对于RTA1合并肾钙化者 一定要注意排查pss的相关抗体 另外 许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症 高球蛋白血症 再次表明机体免疫系统功能异常 尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作用 Ren等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现 多达95例 73 1 合并RTA 而其中91例为RTA1 RTA 尤其是RTA1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重要的发病因素之一 1 1 2近端肾小管酸中毒 RTA2则是由近端肾小管酸化功能障碍引起 主要表现为HC03重吸收障碍 与RTA1一样可出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒 低钾血症等 RTA2虽可单独存在 但是更常为复合性近端肾小管功能缺陷 Fanconi综合征的一个组成 后者由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍 临床可出现肾性糖尿 全氨基酸尿 磷酸盐尿 尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等 并相应出现低磷血症 低尿酸血症及近端肾小管酸中毒 甚至因此引起骨病 RTA低钾血症是由于管腔内H 减少 从而K 替代H 与Na 交换 使K 从尿中大量排出所致 Ren等晰究发现 pSS患者低钾血症的发生率相当高 46 9 而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTAl 从而提示低钾血症是诊断RTA的一个重要线索 低钾血症严重者可引起低钾性麻痹 心律失常及低钾性肾病 呈现多尿及尿浓缩功能障碍 低钾性麻痹是一种可逆的临床急症 众所周知 RTA虽可引起低钾性麻痹 pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较为少见 但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致严重后果 因此对此类情况亦须提高警惕 1 1 4RTA与骨病 部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒 低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关 维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1 oL羟化酶活性下降 因此经肝脏羟化形成的25 OH D 不能在肾脏转化为1 25 0H 2D 加之肾小管对钙离子的通透性增加 重吸收减少 致使患者骨矿化不良而出现骨软化 严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症 1 2肾小球肾炎 相比TIN pSS患者肾小球肾炎 glomerulonephritis GN 的发病率较低 Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物 circulatingimmuBecompls CIC 的沉积有关 GN的肾脏病理表现可为膜性肾病 局灶节段性硬化 膜增生性GN等不同类型 Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例 29 2 存在肾小球病变 其中3例为局灶节段性肾小球硬化 2例为膜增生性肾小球肾炎 1例为膜性肾病 1例为轻微病变 刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例 12 9 患者存在免疫复合物性GN 其中6例为系膜增生伴IgA沉积 2例为膜性肾病 pSS发生GN的临床表现可以为高血压 血尿 蛋白尿 甚至是肾病综合征 小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现 pSS伴大量蛋白尿时 需警惕存在肾小球膜性病变可能 除此之外 发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者 pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化 需警惕B细胞淋巴瘤的发生 而且 与TIN相比 GN有着更多的上皮炎症外的表现 也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关 往往出现在pSS病程后期 并且有着更高的致死率 口眼干燥症状往往先于GN出现 后者则与更广泛的小血管受累 如触及性紫癜 palpablepurpura 或其他血管炎性皮肤损害 以及周围神经病变或B细胞淋巴瘤相关 实验室检查 其他辅助检查 Schirmer s试验 用一片5mmX35mm的滤纸 距一端5mm处折成直角 将该端置入眼睑结膜囊内 闭眼5分钟后取下滤纸 自折叠处测量潮湿部分的长度 少于10mm为阳性 腮腺造影 在以腮腺导管病变诊断SS时 末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准 而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准 腮腺病理 有病变者可见成簇的淋巴细胞 浆细胞浸润 细胞数在50个以上记为一个病灶 若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性 概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析 诊断中的问题 症状隐匿 就诊不及时缺乏特异症状 疲劳 低热 肌肉关节痛等 I 口干 3项中超过1项1 口干 3月 2 成年后反复或持续腮腺肿大 3 咽干食需水帮助II 眼干 3项中超过1项1 眼干持续3月以上 2 时常眼睛发涩 3 每天至少用三次人工眼泪III 眼干体征 以下检查超过1项阳性1 Schirmer试验阳性 2 孟加拉红角膜染色阳性IV 唇腺活检 1个淋巴细胞浸润灶V 唾液腺检查 以下检查超过1项阳性1 唾液流率 2 腮腺造影 3 唾液腺同位素扫描 VI 自身抗体 抗SSA和 或SSB抗体阳性 1 pSS 有下述两项中任1项 a I VI中4项以上 IV或VI必备 b III VI中3项阳性2 sSS CTD I II中任1项 III V中任2项3 除外 放疗史 丙肝等 AnnRheumDis2002 61 554 558 干燥综合征Euro US分类标准 2002年 概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析 治疗 对症治疗 1 口干的治疗 避免吸烟 饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁 减少龋齿的可能 M3受体激动剂毛果芸香碱 茴三硫对口干 眼干症状有效 2 眼干的治疗 人工泪液 唯地息等滴眼 3 肌肉及关节痛 非甾类抗炎药 4 肾小管酸中毒 碳酸氢钠 枸橼酸钾 5 外科手术 根据有无器官 系统受累及其程度选择1 羟氯喹 0 2g2次 日2 糖皮质激素 中 小剂量 每日0 5mg kg 3 免疫抑制剂 有器官受累者硫唑嘌呤50mg 2 3次 日来氟米特10mg 1次 日环磷酰胺 400 800mg 2 4周 4 植物药 帕夫林等 5 免疫吸附 系统治疗 系统治疗 对于出现肺间质纤维化 WBC或PLT降低 自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者应给予糖皮质激素治疗 起始剂量一般在0 5mg kg d 症状缓解后逐渐