晚期胃癌化疗进展09-3-25院继续教育.ppt

胃癌内科治疗进展 中国医学科学院肿瘤医院周爱萍王金万 新发病数死亡数 Lung bronchus 1 35millionBreast 1 15millionColon rectum 1 02millionStomach 934 000Liver 626 000 Lung bronchus 1 18millionStomach 700 000Liver 598 000Colon rectum 529 000Breast 411 000 ParkinDM CACancerJClin 2005 全球胃癌负荷 2002 发病率位居第4位 死亡率第2位 男女性都包括在内 胃癌流行病学趋势近70年来全球范围内呈下降趋势远端胃癌发生率下降 但食管 胃结合部癌发生率仍在上升弥漫型和低分化癌比例增加 男性 女性 Ahmedin etal CA CancerJClin 2008 58 71 96 美国1930 2004胃癌死亡率变化 美国总体发病率和死亡率显著下降 30年代 胃癌是最常见的恶性肿瘤 但过去70年里 发达国家的胃癌死亡率大幅下降 但贲门癌的发生率却上升了5 6倍 小肠型和分化好的胃癌发生率下降 未分化型和弥漫型的胃癌发生率上升 非贲门癌 男 女 2 1 贲门癌 男 女 5 12 3的胃癌发生在发展中国家 日本 韩国和中国是发病率最高的三个国家高发病率国家胃癌的预后好于发病率低的国家 主要是由于胃癌的发生部位不同所致 日本的普查工作在降低胃癌的死亡率方面起到了重要的作用 胃癌的预后还与种族相关 美国的亚裔预后好于非亚裔 中国上海胃癌流行病学趋势 Yang etal WJG 2005 2005年中国胃癌发病率居第三位 Yangetal WJG 2005 ASR Age standardizedincidencerate per100 000 usingworldstandardpopulation 胃癌 胃癌 新发病例 40万死亡 30万 东西方胃癌生物学行为显著差异 A Artinyan etal ASCO 2008 abstr4540 1988 2004年 美国 局限性手术后胃癌回顾性病例对照研究 亚裔vs白种人 胃癌术后5年生存率 Cancer2000 88 921 32 转移性 晚期胃癌的化疗 5 FU PDD Taxane Oxaliplatin Xeloda S 1 Irinotecan BSC 1970 1980 1990 2000 2009 ECF ELF EAP 个体化治疗 分子靶向治疗 晚期胃癌化学治疗演变 FAMTX FAM 老药 传统方案 新药新方案 传统联合化疗方案的疗效 ECF在欧洲被推荐为一线化疗方案CF在美国被推荐为一线方案 III期试验中联合方案的疗效 CF方案DDP80 100mg m2 iv d15 FU1000mg m2 civ d1 54周重复ECF方案EPI50mg m2 iv d1DDP60mg m2 iv d15 FU200mg m2 civd1 2121天为一周期 CF和ECF方案的不足之处 大剂量DDP的肾毒性 消化道反应5FU持续静脉输注 中心静脉置管 血栓 感染 方便性问题CF方案较低的客观有效率 中位生存 10个月 晚期胃癌化疗中的新药 氟尿嘧啶衍生物希罗达S1紫杉类紫杉醇多西紫杉醇第三代铂类奥沙利铂拓扑异构酶I抑制剂羟基喜树碱伊立替康 药物 方案的选择 1 多西紫杉醇 DDP 5FU DCF 或紫杉类 5FU 希罗达2 ECF的改良方案 EOF ECX EOX3 DDP 希罗达4 奥沙利铂 5FU CF或希罗达5 CPT 11 5FU CF CPT 11 DDP6 S1 DDP或S1 胃癌化疗新药方案 III期随机临床试验证实 两药联合方案中希罗达替代5FU奥沙利铂替代顺铂提高客观有效率 减轻不良反应 但不改善生存伊立替康替代顺铂 E表阿霉素50mg m2ivC顺铂60mg m2ivFPVI5 FU200mg m2 d E表阿霉素50mg m2ivC顺铂60mg m2ivX卡培他滨625mg m2bid14d E表阿霉素50mg m2ivO乐沙定 130mg m2ivFPVI5 FU200mg m2 d E表阿霉素50mg m2ivO乐沙定 130mg m2ivX卡培他滨625mg m2bid14d REAL2 2x2随机 CunninghamD etal NEnglJMed 2008Jan3 358 1 36 46 REAL2试验 EOX优于ECF REAL 2 不同方案的生存期 ITT 随机分组后时间 年 Cunninghametal ASCO2006 中位生存EOXvsECF p 0 02 主要不良反应比较 结论 ECF三药联合化疗中 卡倍他滨可替代氟尿嘧啶奥沙利铂可替代顺铂奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI EOX 较ECF方案提高生存率 紫杉类 顺铂 5FU 顺铂 5FU TAX325 初治晚期胃癌患者 随机 DCF 多西他赛75mg m2IV1hr d1顺铂 75mg m2IV1 3hrs d15 FU750mg m2 day持续静注5天q3w CF 顺铂100mg m2IVover1 3hrsd15 FU1000mg m2 day持续静注5天q4w N 227 N 230 结果 结果 DCF严重的毒性反应 结论 缓解率 TTP 1 9月 OS 0 6月 毒性代价 VanCutsemetal JC O 2006 24 4991 其它的联合方式 E Woell etal J CO 2006 24 18S abstr4070J Kim etal JCO 2007 25 18S abstr15026LiuC etal AnticancerDrugs 2008 19 825 S 1 顺铂vsS1 转移性胃癌n 305 S1单药 40mg m2 bid 连4周休2周 S1 40mg m2 bid d1 21DDP 60mg m2 iv d8 结果 KoizumiW ASCO 2008 S1 DDP 紫杉类 II期临床试验 2008年 ASCO会议上日本报告一线治疗转移性胃癌 S1 80mg m2或70mg m2DDP 60mg m2多西紫杉醇 60mg m2或紫杉醇160mg m221天为一周期结果 YSato etal ASCO 2008 abstr4537HIwase etal ASCO 2008 abstr4539 晚期胃癌III期随机临床试验结果 S1联合其它药物 1H Imamura 2008 GIASCO Abstr52H Jeung etal JClinOncol 2008 26 abstr4534 3J J Lee etal JClinOncol 2007 25 18s 46344Y Ueda etal JClinOncol 2006 24 18s 14033 胃癌新药一线化疗小结 多西他赛 CF CF 但毒性大伊立替康 5 FU持续静注 CF 毒性更低奥沙利铂 卡培他滨vsDDP 5FU 非劣效EOX ECFDDP S1中位生存13个月 中位生存 12个月 胃癌二线化疗 无标准的二线方案CPT 11 DDP治疗S1失败的转移性胃癌 共入组35例CPT 1160mg m2 ivDDP30mg m2 iv 14天重复结果 ORR 28 4 OS11 6个月 S R Park JClinOncol2008 26 abstr4558 未来方向 靶向药物 血管生成抑制剂 VEGF单克隆抗体 贝伐单抗 血管内皮素抑制剂 恩度EGFR拮抗剂 TKI s 吉非替尼 埃罗替尼 单克隆抗体 西妥昔单抗 帕尼单抗 matuzimab多靶点药物 索拉非尼 舒尼替尼 EGFR拮抗剂单药治疗晚期胃 胃 食管交界癌 西妥昔单抗联合化疗治疗胃癌 II期临床研究 F Lordick ASCO2007 abstr45262009 ASCOGImeeting Aabstr892009 ASCOGImeeting LBA39Han ASCO 2008 贝伐单抗治疗晚期胃癌 一 贝伐单抗 伊立替康 顺铂治疗晚期胃癌胃食管交界癌23例 胃癌24例治疗方案 贝伐单抗15mg kgday1 伊立替康65 mg m2 顺铂30mg m2day1 8 每3周一次结果 34例可评估 缓解率65 TTP8 3月 中位生存12 3月不良反应 2例胃穿孔 贝伐组 1例接近穿孔 15 胃肠道出血 25 出现血栓栓塞事件 ShahJCO24 5201 2006 二 贝伐单抗 多西紫杉醇 奥沙利铂治疗转移性胃癌n 84l例有效 ORR 50 2例胃肠道穿孔 原发灶均未切除 但1例穿孔发生在非肿瘤部位 1例穿孔部位不明 J CO 2008 26S abs 靶向药物联合化疗的III期随机对照临床试验 进行之中 DDP 卡培他滨 贝伐单抗DDP 卡培他滨 赫赛汀奥沙利铂 卡培他滨 lapatinib紫杉醇 lapatinib 二线 小结 晚期胃癌目前仍缺乏全球公认的一线方案CR率低 缓解时间短新药虽然提高有效率 但总体上中位生存未取得突破性进展缺乏标准的二线方案期待靶向药物带来突破性进展个体化治疗 肿瘤化疗靶点的表达 TS ERCC 1 遗传药理学 分子标志物 筛选优势人群和预测疗效 药物基因组学 胃癌辅助治疗 围手术期化疗 术后辅助化疗 胃癌术前化疗 理论基础 对微转移灶早期治疗使肿瘤降期 提高手术切除率评估原发肿瘤的治疗反应提高治疗耐受性提高手术根治的可能性推迟手术 使可能发生肿瘤转移的患者免于手术 术前化疗的临床研究 两个随机对照试验证实可手术胃癌术前化疗联合术后化疗提高总生存 MAGIC试验 FFCD9703试验 MAGIC试验 ECFVS手术 可手术胃癌 贲门癌 食管下段腺癌n 503 ECFx3周期 手术 ECFx3周期 手术 随访 总生存无复发生存 94 7 2002 4主要在欧洲进行 NEngJMed 2006 MAGIC试验结果 显著降期 未提高R0切除率 无病理 MAGIC试验 5年总生存率提高13 化疗 手术 36 3 手术 23 FFCD 9703试验 1995 2003年 试验设计与MAGIC试验相同入组对象 可手术胃癌 贲门癌 食管下段腺癌 n 225化疗方案采用 DDP 5FU结果 V Boige etal Asco 2007 abstr4510 14 显著的降期效应 或可R0切除率 难以获得病理CR生存率提高13 14 不加放疗 与美国5 FU RT INT0116 结果相当 10 支持将术前化疗做为可手术胃癌标准治疗 胃癌围手术期辅助化疗结论 是否需要将放疗 RT 做为辅助治疗的一部分 II期临床研究 术前DDP 5FU或紫杉醇 DDP 5FU联合放疗 pCR率20 30 未来试验问题 术前化疗 RT手术 术前化疗手术术后化疗 RT 术前vs术后治疗 胃癌术前辅助治疗的最佳模式 背景 英国术前化疗是胃癌和低位食管癌的标准治疗MAGIC2试验设计 3周期化疗手术3周期化疗 化疗方案 ECX 表柔比星 顺铂 卡培他滨 Avastin MAGIC2试验 正在进行 病理分期能够最准确地选择接受辅助治疗的患者 早期患者避免治疗 转移性患者避免接受局部治疗胃癌腹腔镜检查 20 40 M1首先获得原发病灶局部控制避免术前治疗无效的疾病出现进展 术后辅助治疗 理论基础 术后辅助化疗 尚未得出全球公认的结论 多次Meta分析 slightly 有意义 欧美的试验结果多为阴性 包括DDP EPI 5FU DDP 5FU EPI 5FU CF VP16等方案 阳性试验多来自日本 以MMC和口服的氟尿嘧啶类药物为主 氟尿嘧啶类药物口服时间 1年 尚没有全球确认的III期随机试验 日本ACTS GC试验 S 1vs观察 胃癌术后辅助治疗 Meta分析23个胃癌术后辅助化疗试验 4919例术后辅助化疗组 2441术后观察组 2478结果 3年OS 化疗组60 6 单纯手术组53 4 RR 0 85 95 CI