肉毒毒素在神经源性疼痛中的应用(1)

A型肉毒毒素在神经病理性疼痛中的应用 2015 09 29 Literaturesource Contents 背景介绍 1 2 肉毒毒素对疼痛的作用机制 1 结论 2 3 4 肉毒毒素在疾病中的应用 疼痛 Withregardtotheunderlyingpathophysiologicalmechanismsandclinicalsymptoms twomaintypesofpaincanbedescribed namelynociceptiveandneuropathic 疼痛的病理生理学分类根据疼痛的发生机制和临床症状 主要有两种 伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛 伤害感受性疼痛 包括由各种伤害性刺激所导致的躯体痛和内脏痛 神经病理性疼痛 NP 国际疼痛研究会 IASP 1994 定义 周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛 Neuropathicpain NP iscausedbystructurallesionleadingtofunctionalabnormalitiesinthecentralandperipheralnervoussystem Itisafrequentdisorder anditsprenceisestimatetobebetween6 9 and10 inthegeneralpopulation 3 神经性疼痛的症状 与刺激无关症状 病人描述 自发性疼痛 休息尤其夜晚加重 持续性灼痛间歇性刺痛电击样 跳动样疼痛等感觉异常 paresthesias 皮肤上无客观原因异常感觉感觉迟钝 dysesthisias 与刺激有关 在检查期间引出 异常性疼痛 Allodynia 对正常无痛刺激感到疼痛痛觉过敏 Hyperalgesia 对疼痛剌激反应增高或持久剧痛 NP的病理生理机制 ThepathophysiologicalmechanismsthatunderlieNParenotfullyunderstood Severalhypotheseshavebeensuggestedincluding 1 sensitizationofnociceptors 2 abnormalectopicexcitabilityofaffectedneurons 3 disinhibitionofnociceptioncontrolatthespinallevelnetwork 4 sympatheticallymaintainedpain 5 CNSreorganizationprocesses 伤害感受器敏化神经元异位放电脊髓水平的伤害感受器的去抑制机制当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时 会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化交感神经维持性疼痛交感神经维持性疼痛是指由异常的交感神经系统维持和增强的疼痛 中枢神经系统的重组过程 神经病理性疼痛的治疗 Fewerthan60 ofpatientsobtainevenpartialrelieffromthathavereceivedregulatoryapprovalforthetreatmentofNP 什么是肉毒毒素 肉毒神经毒素 肉毒杆菌神经毒素 肉毒梭菌毒素 是肉毒梭菌 Clostridiumbotulinum 在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素分为A B C D E F G等7个亚型BTX A和BTX B均已上市 但研究发现只有BTX A能缓解疼痛目前在国内上市的是保妥适和衡力 高纯度的保妥适 治疗不会导致肉毒中毒 肉毒中毒 肉毒毒素导致的一种全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部注射治疗 直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适 很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远 致死剂量 70kg人 静脉注射3 000单位 要导致死亡 需静脉注射30瓶以上保妥适 每瓶保妥适 只含100单位纯化的肉毒素 每瓶保妥适含蛋白5ng1ng 10 9g 肉毒毒素作用机理 1 作用机理 2 肉毒毒素对疼痛的作用机制 2 blockingnociceptortransductioninhibitingthereleaseofseveralneurotransmittersandneuropeptidesincludingglutamate substanceP andcalcitoningene relatedpeptide CGRP promotingareductionofperipheralsensitization andanindirectreductionincentralsensitization beassociatedwithactivityoftheendogenousopioidsysteminvolvingm opioidreceptors 肉毒毒素对疼痛的作用机制 抑制伤害性感受器的传导阻止神经递质和神经肽类的释放 如谷氨酸盐 P物质 降钙素基因相关蛋白 CGRP 降低外周敏化 间接减少中枢系统的敏化外周敏化是指初级伤害感受性神经元尤其是其外周末梢发生的超敏感化 中枢敏化是指脊髓及脊髓上 如丘脑 脑干 大脑皮层 疼痛传递反应的放大 最新研究发现可能与阿片样受体的活化程度有关 Ca Channels Syntaxin VAMP synaptobrevin 对疼痛的作用抑制谷氨酸盐 P物质 降钙素基因相关蛋白的释放 Glutamate cGRP SubstanceP 18 2 3 肉毒毒素在疾病中的应用 BTX A在临床中的应用 失驰缓症 多汗症 偏头痛 痉挛性斜颈 脑瘫 眼睑痉挛 神经肌肉 自主神经 感觉神经 膀胱 美容 BTX A在神经康复疾病中的应用 脑卒中后肩痛 中风后肩痛的发生率为40 其机制可能为患侧肌腱病变和滑囊炎 或为脊髓丘脑皮层受损研究发现肉毒毒素在减轻痉挛的同时可以缓解疼痛5项随机双盲对照试验和1项初步研究 4项研究发现疼痛明显缓解 脊髓损伤后疼痛 糖尿病周围神经病变后疼痛 感觉运动多发性神经病约为10 54 其中1 3会有疼痛目前治疗方法为抗抑郁药物 卡马西平 加巴喷丁等 阿片类 利多卡因贴片及大剂量的辣椒碱 其疗效不甚满意1项动物实验和2项临床RCTs发现BTX A能有效缓解疼痛 创伤后神经痛 25例病人 随机对照实验 剂量60 190U随访时间为4周 12周 24周疼痛明显缓解 幻肢痛 其可能机制为 1 持续来自受损神经以及来自体表触发区的伤害性刺激2 中枢神经系统的可塑性改变 尤其是大脑皮层的功能重组过程 复杂性局部疼痛综合征 CPRS 指继发于意外损伤 医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性 多变性疼痛 营养不良和功能障碍为特征的临床综合征 约25 的CPRS患者伴随局灶性肌张力障碍37位患者接受BTX A注射 几乎所有患者疼痛明显缓解其缓解疼痛的机制可能为减轻交感神经维持性疼痛 28 结论 4 BTX的局限性 其疗效与行医者的技术 注射部位 药品选择及个体反应有关价格昂贵 不稳定 持续时间短 需重复注射注射部位发生肌无力 但在治疗疼痛方面未发现明显副作用 注意事项和未来方向 在注射肉毒素之前 应先仔细评价患者的功能障碍程度 以及询问患者所期望达到的疗效建议肉毒素和常规治疗合用肉毒毒素可作为一种新型治疗方法治疗上述疾病引起的神经病理性疼痛需大样本临床研究进一步验证肉毒毒素治疗疼痛的最佳剂量及其疗效 小结 与传统镇痛药物相比 BTA具有如下明显的优点 1 单次给药维持时间极长 可达3 6个月 适合慢性疼痛的治疗2 主要起神经调制作用 而不是单纯的压抑作用 不影响生理功能3 作用完全可逆 没有体内蓄积和脏器损害 因此 在疼痛 尤其是慢性疼痛 治疗手段长期受局限的现状下 BTA有望成为突破瓶颈的关键武器 谢谢